硝唑尼特对慢性肝炎患者影响的研究

慢性丙型肝炎病毒 (CHC) 感染了全世界大约 1.7 亿人。 埃及是世界上丙型肝炎病毒流行率最高的国家（普通人群的总体流行率为 12%，40 岁以上人群的流行率高达 40%，农村地区的流行率更高。

在埃及，大约 90% 的丙型肝炎患者感染了 HCV 基因型 4。

慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗的主要目标是持续消除丙型肝炎病毒 (HCV)。

治疗慢性丙型肝炎的标准护理是 24 至 48 周的聚乙二醇干扰素加利巴韦林疗程，具体取决于基因型。

总体而言，大约一半的患者可以通过 SOC 治愈。 对于基因型 4 患者，48 周治疗的持续病毒学应答 (SVR) 率为 50% 至 60%。 根据基线病毒载量和治疗期间病毒学反应的速度，治疗持续时间的个体化是可能的。 然而，这种方法不足以显着提高持续病毒学应答 (SVR) 率。 因此，很大一部分接受治疗的患者要么没有反应，要么在初始反应后复发，并且相当多的患者不能耐受治疗。 目前这些患者没有替代疗法，因此需要新药来治疗慢性丙型肝炎。

Nitazoxanide 是噻唑烷类抗感染化合物的第一个成员，是一种口服抗寄生虫药，在美国（Alinia；Romark Laboratories，L.C.，Tampa FL，USA）开发和许可，没有主要副作用隐孢子虫和蓝氏贾第鞭毛虫的治疗最近被证明在 HCV 复制子系统和慢性感染患者中具有意想不到的抗病毒活性。 药物开发过程中的一项偶然观察表明，一些同时感染丙型或乙型肝炎病毒的隐孢子虫病和获得性免疫缺陷综合征患者在治疗期间血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平有所降低。 这一观察导致了对硝唑尼特及其活性代谢物替唑尼特在 HCV 基因型 1a 和 1b 复制子以及基因型 2 感染性克隆中的抗病毒活性的研究，这表明两种化合物在亚微摩尔浓度下均能有效抑制 HCV 复制。

此外，用硝唑尼特预处理含有 HCV 复制子的细胞显示可增强随后用硝唑尼特加干扰素处理的抗病毒作用。

nitazoxanide 在原生动物和厌氧菌中的作用机制已被证明是由于直接抑制丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶依赖的电子转移反应，而这种反应对厌氧能量代谢至关重要。 然而，硝唑尼特的抗病毒作用机制似乎有所不同。

最近对硝唑尼特抗 HCV 作用机制的研究表明，它会诱导双链 RNA 活化蛋白激酶 (PKR) 磷酸化，从而导致磷酸化真核起始因子 2α 的细胞内浓度增加，这是一种天然存在的抗病毒细胞内蛋白和作为宿主细胞防御病毒感染的关键介质，只有当细胞感染 HCV 时才会触发这种作用机制，而硝唑尼特对未感染的细胞没有影响，这为其极低的毒性率提供了一个潜在的解释。

值得一提的是，硝唑尼特不太可能产生耐药性，因为它通过调节细胞信号传导发挥其抗病毒活性，这是一种类似干扰素的机制，而不是直接靶向病毒，而且硝唑尼特不会诱导赋予病毒耐药性的突变，这表明遗传屏障对硝唑尼特耐药性的发展是高的。

这些临床和实验室观察促使人们研究硝唑尼特对慢性丙型肝炎患者的潜在影响。

Rossingol JF 等人证明，在 23 名基因型 4 慢性丙型肝炎患者中，有 7 名 (30.4%) 患者口服 500 mg 剂量的硝唑尼特单药治疗与 ETR 相关，病毒学反应发生在 4 至 20 名患者之间几周的治疗（第 4 周 3 周，第 8 周 3 周，第 20 周 1 周）并持续到治疗结束，没有病毒学突破。 ≤ 400,000 IU/ml 的低血清 HCV RNA 是病毒学反应的最重要预测指标 (p=0.009)。 此外，肝硬化患者、控制不佳的糖尿病患者或一名 HBV 合并感染患者均未对治疗产生反应。 在治疗结束 24 周后，7 名获得 ETR 的患者中有 4 名（23 名接受治疗的患者中的 17.4%）获得了 SVR。

这一初步数据促使研究硝唑尼特作为三联疗法联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗基因 4 型慢性丙型肝炎患者的疗效和安全性，旨在提高持续病毒学应答率 (SVR)。

Rossignol JF 等人最近对在埃及 2 个中心进行的总共 97 名未接受过治疗的患者进行的一项研究表明，与标准治疗相比，接受聚乙二醇干扰素 alfa-2a、利巴韦林和硝唑尼特三联疗法的患者显着增加了 SVR （79% 对 50%；p=0-023）。 聚乙二醇干扰素加硝唑尼特组的 SVR 率高于护理标准（61% 对 50%），尽管这种差异无统计学意义。

与标准治疗相比，接受三联（硝唑尼特/聚乙二醇干扰素/利巴韦林）治疗的患者的快速病毒学应答 (RVR) 百分比（定义为联合治疗第 4 周时检测不到 HCV RNA）和 SVR 显着更高（64% 对38%，P = .048； 79% 对比 50%，P = .023； 分别）。 服用硝唑尼特加聚乙二醇干扰素 alfa-2a 的患者具有中等 RVR 率 (54%)。 没有与使用硝唑尼特相关的额外副作用。

聚乙二醇干扰素加利巴韦林、聚乙二醇干扰素加硝唑尼特双联疗法和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和硝唑尼特三联疗法组的血清 HCV RNA 从基线到 RVR 访视的平均降低为 -2.86、-3.74 和 -4.5 log10 IU/ml，分别 (p = 0.008)。

评估了实现 SVR 的患者从基线到第 72 周的 ALT 水平变化，几乎所有患者的 ALT 水平都正常化（第 1 组和第 3 组的 15/16 名患者，以及第 2 组的所有患者），同时可检测血清 HCV RNA。 有趣的是，与标准治疗组（10/30 名患者）相比，在双联和三联治疗组中使用硝唑尼特与复发率降低（分别为 3/20 名患者和 1/23 名患者）相关。

在与聚乙二醇干扰素联合治疗（有或没有利巴韦林）之前硝唑尼特导入阶段的基本原理是基于一项初步试点经验，该经验表明，如果在聚乙二醇干扰素之前而不是同时给予硝唑尼特，则抗病毒效果更好。

硝唑尼特导入阶段所需的持续时间未知，选择 12 周作为初始保守估计，以优化硝唑尼特预处理的潜在益处。 随后的一项研究表明，4周的导入期可能是令人满意的，该研究也进一步证实了硝唑尼特联合聚乙二醇干扰素的抗病毒疗效。

在这项开放标签研究中，44 名初治慢性丙型肝炎患者接受了为期 4 周的硝唑尼特 500 mg 每天两次治疗，随后接受聚乙二醇干扰素 alfa-2a 每周 180 µg 加硝唑尼特 500 mg 每天两次联合双重治疗，另外 36周。 有趣的是，双联疗法的 SVR 率 (80%) 与之前使用 12 周导入期的研究中三联疗法的 SVR 率 (79%) 相似。 这个较短的导入期可能就足够了。

在对干扰素无反应者的初步经验中，少数先前基于干扰素的治疗失败的基因 4 型慢性丙型肝炎患者使用硝唑尼特、聚乙二醇干扰素和利巴韦林的三联疗法再次治疗，获得了 25% 的 SVR（3 /12 名患者），而 8%（1/12 名患者）使用聚乙二醇干扰素 alfa-2a 加利巴韦林进行标准治疗。

所有这些数据表明，硝唑尼特（一种新型蛋白激酶诱导剂）有可能提高慢性丙型肝炎患者的 SVR 率，但是，仍需要进一步研究以在更多的初治和无反应患者中检验这些假设。