Studie av effekten av nitazoxanid på patienter med kronisk hepatit

Kroniskt hepatit C-virus (CHC) infekterar cirka 170 miljoner individer över hela världen. Egypten har den högsta förekomsten av hepatit C-virus i världen (den totala prevalensen är 12 % bland befolkningen i allmänhet och upp till 40 % hos personer över 40 år och är mer på landsbygden.

Ungefär 90 % av hepatit C-patienterna i Egypten är infekterade med HCV genotyp 4.

Huvudsyftet med antiviral terapi av patienter med kronisk hepatit C är en varaktig eliminering av hepatit C-virus (HCV).

Standardvården för behandling av kronisk hepatit C är en 24- till 48-veckors kur med peginterferon plus ribavirin, beroende på genotyp.

Sammantaget kan ungefär hälften av patienterna botas med SOC. För patienter med genotyp 4 varierar frekvensen för utdraget virologiskt svar (SVR) med 48 veckors behandling från 50 till 60 %. Baserat på virusmängd vid baslinjen och hastigheten på virologiskt svar under behandlingen är individualisering av behandlingslängd möjlig. Detta tillvägagångssätt räcker dock inte för att väsentligt förbättra hastigheten för det ihållande virologiska svaret (SVR). En betydande andel av de behandlade patienterna svarar således antingen inte eller återfaller efter ett initialt svar och ett stort antal patienter kan inte tolerera behandling. Det finns för närvarande ingen alternativ behandling för dessa patienter och därför ett behov av nya läkemedel för behandling av kronisk hepatit C.

Nitazoxanid, den första medlemmen i klassen av tiazolidider mot infektioner, är ett oralt antiparasitmedel utan några större biverkningar som utvecklades och licensierades i USA (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, USA) för behandling av cryptosporidium parvum och Giardia lamblia, har nyligen visat sig ha en oväntad antiviral aktivitet i HCV-replikonsystemet och hos kroniskt infekterade patienter. En serendipitös observation under läkemedelsutveckling avslöjade att vissa patienter med kryptosporidios och förvärvat immunbristsyndrom som samtidigt är infekterade med hepatit C- eller B-virus, hade en minskning av serumalaninaminotransferas (ALT)-nivåer under behandlingen. Denna observation ledde till studier av den antivirala aktiviteten av nitazoxanid och dess aktiva metabolit tizoxanid i HCV-genotyp 1a och 1b-replikoner och en infektiös genotyp 2-klon, som visade en potent hämning av HCV-replikation av båda föreningarna vid submikromolära koncentrationer.

Dessutom visades förbehandling av HCV-replikoninnehållande celler med nitazoxanid förstärka den antivirala effekten av efterföljande behandling med nitazoxanid plus interferon.

Verkningsmekanismen för nitazoxanid i protozoer och anaeroba bakterier har visat sig vara resultatet av direkt hämning av pyruvatferredoxinoxidoreduktas-enzymberoende elektronöverföringsreaktion som är väsentlig för anaerob energimetabolism. Den antivirala verkningsmekanismen för nitazoxanid verkar dock vara annorlunda.

Nyligen genomförda studier av verkningsmekanismen för nitazoxanid mot HCV har visat att det inducerar dubbelsträngad RNA-aktiverat proteinkinas (PKR) fosforylering, vilket resulterar i en ökad intracellulär koncentration av fosforylerad eukaryotisk initieringsfaktor 2α, ett naturligt förekommande antiviralt intracellulärt protein och en nyckelmediator för värdcellsförsvar mot virusinfektion, utlöses denna verkningsmekanism endast när en cell är infekterad med HCV, medan nitazoxanid inte har någon effekt på oinfekterade celler, vilket ger en potentiell förklaring till dess mycket låga toxicitetsgrad.

Det är värt att nämna att resistens mot nitazoxanid är osannolik eftersom det utövar sin antivirala aktivitet genom att modulera cellsignalering, en interferonliknande mekanism, snarare än att rikta in sig på viruset direkt och att nitazoxanid inte inducerar mutationer som ger virusresistens, vilket tyder på att den genetiska barriären mot utvecklingen av resistens mot nitazoxanid är hög.

Dessa kliniska observationer och laboratorieobservationer föranledde studier av den potentiella effekten av nitazoxanid hos patienter med kronisk hepatit C.

Rossingol JF et al, visade att behandling med nitazoxanid monoterapi i en dos av 500 mg två gånger dagligen oralt, var associerad med en ETR hos 7 av 23 (30,4 %) patienter med kronisk hepatit C genotyp 4, de virologiska svaren inträffade mellan 4 och 20 veckors behandling (tre vecka 4, tre vecka 8 och en vecka 20) och fortsatte till slutet av behandlingen utan virologiska genombrott. Ett lågt serum-HCV-RNA ≤ 400 000 IE/ml var den mest signifikanta prediktorn för virologiskt svar (p=0,009). Dessutom svarade ingen av patienterna med cirros, dåligt kontrollerad diabetes eller den ena patienten med HBV-saminfektion på behandlingen. Fyra av de 7 patienterna med ETR (17,4 % av 23 behandlade patienter) hade en SVR 24 veckor efter avslutad behandling.

Dessa preliminära data föranledde studien av effektiviteten och säkerheten av Nitazoxanid som en trippelterapi i kombination med peginterferon och ribavirin hos patienter med kronisk hepatit C genotyp 4 i syfte att förbättra graden av ihållande virologiskt svar (SVR).

En nyligen genomförd studie av Rossignol JF et al, utförd på totalt 97 behandlingsnaiva patienter utförda på 2 centra i Egypten visade att signifikant fler patienter som fick trippelterapi med peginterferon alfa-2a, ribavirin och nitazoxanid upplevde SVR jämfört med standardvården (79 % vs 50 %; p=0-023). SVR-frekvenserna för gruppen peginterferon plus nitazoxanid var högre än standardvården (61 % mot 50 %) även om denna skillnad inte var statistiskt signifikant.

Procentandelen av snabbt virologiskt svar (RVR), definierat som odetekterbart HCV-RNA vid vecka 4 av kombinationsterapi, och SVR var signifikant högre hos patienter som fick trippelbehandlingen (Nitazoxanid/peginterferon/ribavirin) jämfört med standardbehandlingen (64 % vs. 38%, P = 0,048; och 79% mot 50%, P = 0,023; respektive). Patienter som fick nitazoxanid plus peginterferon alfa-2a hade mellanliggande frekvenser av RVR (54%). Det fanns inga ytterligare biverkningar förknippade med användningen av nitazoxanid.

Genomsnittlig minskning av serum-HCV-RNA från baslinjen till RVR-besöket var -2,86, -3,74 och -4,5 log10 IE/ml för peginterferon plus ribavirin, dubbelterapi med peginterferon plus nitazoxanid och trippelbehandling med peginterferon, ribazoxanid och nitazoxanidgrupper. (p=0,008).

Förändringar i ALAT-nivåer från baslinje till vecka 72 hos patienter som uppnådde en SVR utvärderades, nästan alla patienter hade normalisering av ALAT-nivåer (15/16 patienter i grupp 1 och 3, och alla patienter i grupp 2), parallellt med förlust av detekterbart serum HCV RNA. Intressant nog var användningen av nitazoxanid i dubbel- och trippelbehandlingsarmarna associerad med minskad återfallsfrekvens (3/20 patienter respektive 1/23 patienter) jämfört med standardvårdsarmen (10/30 patienter).

Skälet för en inledningsfas för nitazoxanid före kombinerad behandling med peginterferon, med eller utan ribavirin, baserades på en första piloterfarenhet som visade större antiviral effekt om nitazoxanid administrerades före peginterferon snarare än samtidigt.

Den erforderliga varaktigheten av nitazoxanids inledningsfas är okänd, och 12 veckor valdes som en initial konservativ uppskattning för att optimera den potentiella nyttan av förbehandling med nitazoxanid. En efterföljande studie har visat att en 4-veckors inledningsfas kan vara tillfredsställande, och denna studie ger också ytterligare bekräftelse på den antivirala effekten av nitazoxanid i kombination med peginterferon.

I denna öppna studie behandlades 44 behandlingsnaiva patienter med kronisk hepatit C med 4 veckor på nitazoxanid 500 mg två gånger dagligen följt av dubbelkombinationsterapi med peginterferon alfa-2a 180 µg per vecka plus nitazoxanid 500 mg två gånger dagligen för ytterligare 36 Veckor. Intressant nog liknade SVR-frekvensen med dubbelbehandling (80 %) den SVR-frekvensen med trippelterapi (79 %) som sågs i den tidigare studien med en 12-veckors inledningsfas. Denna kortare inkörningsperiod kan vara tillräcklig.

I en preliminär erfarenhet av interferon som inte svarade, återbehandlades ett litet antal patienter med kronisk hepatit C genotyp 4 som hade misslyckats med tidigare interferonbaserad behandling med trippelterapi med nitazoxanid, peginterferon och ribavirin och uppnådde en SVR-frekvens på 25 % (3 /12 patienter) jämfört med 8 % (1/12 patienter) som återtogs med standardvård med peginterferon alfa-2a plus ribavirin.

Alla dessa data visar att nitazoxanid, en ny proteinkinasinducerare, har potential att öka SVR-frekvensen hos patienter med kronisk hepatit C, men ytterligare studier för att testa dessa hypoteser på ett större antal både naiva och icke-svarande patienter krävs fortfarande.