Studio dell'impatto della nitazoxanide sui pazienti con epatite cronica

Il virus dell'epatite cronica C (CHC) infetta circa 170 milioni di individui in tutto il mondo. L'Egitto ha la più alta prevalenza di virus dell'epatite C al mondo (la prevalenza complessiva è del 12% tra la popolazione generale e fino al 40% nelle persone di età superiore ai 40 anni ed è maggiore nelle zone rurali.

Circa il 90% dei pazienti con epatite C in Egitto è infettato dal genotipo 4 dell'HCV.

L'obiettivo principale della terapia antivirale dei pazienti con epatite C cronica è l'eliminazione prolungata del virus dell'epatite C (HCV).

Lo standard di cura per il trattamento dell'epatite cronica C è un ciclo di 24-48 settimane di peginterferone più ribavirina, a seconda del genotipo.

Complessivamente, circa la metà dei pazienti può essere curata dal SOC. Per i pazienti con genotipo 4, il tasso di risposta virologica sostenuta (SVR) con 48 settimane di terapia varia dal 50 al 60 %. Sulla base della carica virale al basale e della velocità della risposta virologica durante il trattamento, è possibile personalizzare la durata del trattamento. Tuttavia, questo approccio non è sufficiente per migliorare sostanzialmente i tassi di risposta virologica sostenuta (SVR). Pertanto, una percentuale significativa di pazienti trattati non risponde o presenta una ricaduta dopo una risposta iniziale e un numero considerevole di pazienti non è in grado di tollerare il trattamento. Al momento non esiste una terapia alternativa per questi pazienti e quindi sono necessari nuovi farmaci per il trattamento dell'epatite cronica C.

Il nitazoxanide, il primo membro della classe di composti antinfettivi tiazolididici, è un agente antiparassitario orale senza effetti collaterali importanti che è stato sviluppato e concesso in licenza negli Stati Uniti (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, USA) per la trattamento di Cryptosporidium parvum e Giardia lamblia, ha recentemente dimostrato di avere un'attività antivirale inaspettata nel sistema dei repliconi dell'HCV e nei pazienti con infezione cronica. Un'osservazione fortuita durante lo sviluppo del farmaco ha rivelato che alcuni pazienti con criptosporidiosi e sindrome da immunodeficienza acquisita che sono coinfettati con virus dell'epatite C o B, hanno avuto una riduzione dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) durante la terapia. Questa osservazione ha portato a studi sull'attività antivirale della nitazoxanide e del suo metabolita attivo tizoxanide nei repliconi di genotipo 1a e 1b dell'HCV e in un clone infettivo di genotipo 2, che hanno mostrato una potente inibizione della replicazione dell'HCV da parte di entrambi i composti a concentrazioni submicromolari.

Inoltre, è stato dimostrato che il pretrattamento delle cellule contenenti replicone di HCV con nitazoxanide migliora l'effetto antivirale del successivo trattamento con nitazoxanide più interferone.

È stato dimostrato che il meccanismo d'azione della nitazoxanide nei protozoi e nei batteri anaerobici deriva dall'inibizione diretta della reazione di trasferimento di elettroni dipendente dall'enzima piruvato ferredossina ossidoreduttasi, che è essenziale per il metabolismo energetico anaerobico. Tuttavia, il meccanismo d'azione antivirale del nitazoxanide sembra essere diverso.

Recenti studi sul meccanismo d'azione del nitazoxanide contro l'HCV hanno dimostrato che induce la fosforilazione della proteina chinasi attivata dall'RNA a doppio filamento (PKR), che si traduce in un aumento della concentrazione intracellulare del fattore di inizio eucariotico fosforilato 2α, una proteina intracellulare antivirale presente in natura e un mediatore chiave delle difese della cellula ospite contro l'infezione virale, questo meccanismo d'azione viene attivato solo quando una cellula è infettata da HCV, mentre il nitazoxanide non ha alcun effetto sulle cellule non infette, il che fornisce una potenziale spiegazione per il suo bassissimo tasso di tossicità.

Vale la pena ricordare che la resistenza al nitazoxanide è improbabile in quanto esercita la sua attività antivirale modulando la segnalazione cellulare, un meccanismo simile all'interferone, piuttosto che bersagliando direttamente il virus e che il nitazoxanide non induce mutazioni che conferiscono resistenza virale, suggerendo che la barriera genetica allo sviluppo di resistenza al nitazoxanide è elevato.

Queste osservazioni cliniche e di laboratorio hanno spinto a studiare il potenziale effetto della nitazoxanide nei pazienti con epatite cronica C.

Rossingol JF et al, hanno dimostrato che il trattamento con nitazoxanide in monoterapia alla dose di 500 mg due volte al giorno per via orale, era associato a un ETR in 7 su 23 (30,4%) pazienti con epatite cronica C genotipo 4, le risposte virologica si sono verificate tra 4 e 20 settimane di terapia (tre alla settimana 4, tre alla settimana 8 e una alla settimana 20) e continuato fino alla fine del trattamento senza scoperte virologiche. Un basso livello sierico di HCV RNA ≤ 400.000 UI/ml è stato il predittore più significativo di risposta virologica (p=0,009). Inoltre, nessuno dei pazienti con cirrosi, diabete scarsamente controllato o l'unico paziente con coinfezione da HBV ha risposto al trattamento. Quattro dei 7 pazienti con ETR (17,4% dei 23 pazienti trattati) hanno avuto una SVR, 24 settimane dopo la fine del trattamento.

Questi dati preliminari hanno spinto a studiare l'efficacia e la sicurezza di Nitazoxanide come terapia tripla in combinazione con peginterferone e ribavirina in pazienti con epatite cronica C genotipo 4 con l'obiettivo di migliorare il tasso di risposta virologica sostenuta (SVR).

Un recente studio di Rossignol JF et al, condotto su un totale di 97 pazienti naïve al trattamento condotto in 2 centri in Egitto, ha dimostrato che un numero significativamente maggiore di pazienti sottoposti a tripla terapia con peginterferone alfa-2a, ribavirina e nitazoxanide ha manifestato SVR rispetto allo standard di cura (79% contro 50%; p=0-023). I tassi di SVR per il gruppo peginterferone più nitazoxanide erano superiori allo standard di cura (61% vs 50%) sebbene questa differenza non fosse statisticamente significativa.

Le percentuali di risposta virologica rapida (RVR), definita come HCV RNA non rilevabile alla settimana 4 della terapia di combinazione, e SVR erano significativamente più elevate nei pazienti trattati con la tripla terapia (nitazoxanide/peginterferone/ribavirina) rispetto allo standard di cura (64% vs 38%, P = 0,048; e 79% contro 50%, P = 0,023; rispettivamente). I pazienti trattati con nitazoxanide più peginterferone alfa-2a avevano tassi intermedi di RVR (54%). Non ci sono stati effetti collaterali aggiunti associati all'uso di nitazoxanide.

Le riduzioni medie dell'HCV RNA sierico dal basale alla visita RVR sono state -2,86, -3,74 e -4,5 log10 UI/ml per i gruppi peginterferone più ribavirina, doppia terapia con peginterferone più nitazoxanide e tripla terapia con peginterferone, ribavirina e gruppi nitazoxanide, rispettivamente (p=0,008).

Sono state valutate le variazioni dei livelli di ALT dal basale alla settimana 72 nei pazienti che hanno raggiunto una SVR, quasi tutti i pazienti hanno avuto una normalizzazione dei livelli di ALT (15/16 pazienti nei gruppi 1 e 3 e tutti i pazienti nel gruppo 2), parallelamente alla perdita di HCV RNA sierico rilevabile. È interessante notare che l'uso di nitazoxanide nei bracci di doppio e triplo trattamento è stato associato a tassi di recidiva ridotti (rispettivamente 3/20 pazienti e 1/23 pazienti) rispetto al braccio standard di cura (10/30 pazienti).

Il razionale per una fase iniziale di nitazoxanide prima della terapia combinata con peginterferone, con o senza ribavirina, era basato su un'esperienza pilota iniziale che mostrava una maggiore efficacia antivirale se nitazoxanide veniva somministrato prima di peginterferone piuttosto che contemporaneamente.

La durata richiesta della fase di lead-in con nitazoxanide è sconosciuta e 12 settimane sono state selezionate come stima conservativa iniziale per ottimizzare il potenziale beneficio del pretrattamento con nitazoxanide. Uno studio successivo ha dimostrato che una fase iniziale di 4 settimane può essere soddisfacente e questo studio fornisce anche un'ulteriore conferma dell'efficacia antivirale della nitazoxanide combinata con il peginterferone.

In questo studio in aperto, 44 ​​pazienti naïve al trattamento con epatite cronica C sono stati trattati per 4 settimane con nitazoxanide 500 mg due volte al giorno seguiti da una duplice terapia di combinazione di peginterferone alfa-2a 180 µg a settimana più nitazoxanide 500 mg due volte al giorno per ulteriori 36 settimane. È interessante notare che il tasso di SVR con la doppia terapia (80%) era simile al tasso di SVR con la tripla terapia (79%) osservato nello studio precedente utilizzando una fase iniziale di 12 settimane. Questo periodo iniziale più breve potrebbe essere adeguato.

In un'esperienza preliminare con i non-responder all'interferone, un piccolo numero di pazienti con epatite cronica C genotipo 4 che avevano fallito una precedente terapia a base di interferone è stato ritrattato con una tripla terapia con nitazoxanide, peginterferone e ribavirina e ha raggiunto un tasso di SVR del 25% (3 /12 pazienti) rispetto all'8% (1/12 pazienti) ritrattato con lo standard di cura utilizzando peginterferone alfa-2a più ribavirina.

Tutti questi dati mostrano che il nitazoxanide, un nuovo induttore della protein chinasi, ha il potenziale per aumentare il tasso di SVR nei pazienti con epatite cronica C, tuttavia, sono ancora necessari ulteriori studi per testare queste ipotesi su un numero maggiore di pazienti naïve e non responder.