Badanie wpływu nitazoksanidu na pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby

Wirus przewlekłego zapalenia wątroby typu C (HCC) zakaża około 170 milionów osób na całym świecie. Egipt ma najwyższą częstość występowania wirusa zapalenia wątroby typu C na świecie (ogólna częstość występowania wynosi 12% w populacji ogólnej i do 40% u osób powyżej 40 roku życia i jest większa na obszarach wiejskich.

Około 90% pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w Egipcie jest zakażonych HCV o genotypie 4.

Głównym celem terapii przeciwwirusowej pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C jest trwała eliminacja wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

Standardem postępowania w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C jest 24- do 48-tygodniowy kurs peginterferonu i rybawiryny, w zależności od genotypu.

Ogólnie rzecz biorąc, około połowa pacjentów może zostać wyleczona za pomocą SOC. U pacjentów z genotypem 4 wskaźnik trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) po 48 tygodniach leczenia wynosi od 50 do 60%. Na podstawie wyjściowego miana wirusa i szybkości odpowiedzi wirusologicznej podczas leczenia możliwe jest indywidualizację czasu trwania leczenia. Jednak to podejście nie jest wystarczające do znacznej poprawy wskaźników trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR). W związku z tym znaczna część leczonych pacjentów albo nie odpowiada, albo dochodzi do nawrotu po początkowej odpowiedzi, a znaczna liczba pacjentów nie jest w stanie tolerować leczenia. Obecnie nie ma alternatywnej terapii dla tych pacjentów, a zatem istnieje zapotrzebowanie na nowe leki do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Nitazoksanid, pierwszy przedstawiciel tiazolidydowej klasy związków przeciwinfekcyjnych, jest doustnym środkiem przeciwpasożytniczym bez większych skutków ubocznych, który został opracowany i zarejestrowany w USA (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, USA) dla niedawno wykazano, że leczenie cryptosporidium parvum i Giardia lamblia ma nieoczekiwaną aktywność przeciwwirusową w układzie replikonu HCV iu przewlekle zakażonych pacjentów. Nieoczekiwana obserwacja podczas opracowywania leku ujawniła, że ​​u niektórych pacjentów z kryptosporydiozą i zespołem nabytego niedoboru odporności, którzy są współzakażeni wirusami zapalenia wątroby typu C lub B, podczas terapii wystąpiło obniżenie poziomu aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy. Ta obserwacja doprowadziła do badań aktywności przeciwwirusowej nitazoksanidu i jego aktywnego metabolitu tyzoksanidu w replikonach genotypu 1a i 1b HCV oraz zakaźnym klonie genotypu 2, które wykazały silne hamowanie replikacji HCV przez oba związki w stężeniach submikromolarnych.

Ponadto wykazano, że wstępne traktowanie komórek zawierających replikon HCV nitazoksanidem wzmacnia działanie przeciwwirusowe późniejszego traktowania nitazoksanidem plus interferonem.

Wykazano, że mechanizm działania nitazoksanidu u pierwotniaków i bakterii beztlenowych wynika z bezpośredniego hamowania zależnej od enzymu reakcji przeniesienia elektronu oksydoreduktazy pirogronianu ferredoksyny, która jest niezbędna dla beztlenowego metabolizmu energetycznego. Wydaje się jednak, że przeciwwirusowy mechanizm działania nitazoksanidu jest inny.

Niedawne badania mechanizmu działania nitazoksanidu na HCV wykazały, że indukuje on fosforylację dwuniciowej kinazy białkowej aktywowanej RNA (PKR), co skutkuje zwiększonym wewnątrzkomórkowym stężeniem fosforylowanego eukariotycznego czynnika inicjacji 2α, naturalnie występującego wewnątrzkomórkowego białka przeciwwirusowego i kluczowy mediator obrony komórki gospodarza przed infekcją wirusową, ten mechanizm działania jest wyzwalany tylko wtedy, gdy komórka jest zakażona HCV, podczas gdy nitazoksanid nie ma wpływu na komórki niezainfekowane, co stanowi potencjalne wyjaśnienie jego bardzo niskiego wskaźnika toksyczności.

Warto wspomnieć, że oporność na nitazoksanid jest mało prawdopodobna, ponieważ wywiera on działanie przeciwwirusowe poprzez modulowanie sygnalizacji komórkowej, mechanizm podobny do interferonu, a nie poprzez bezpośrednie ukierunkowanie na wirusa, oraz że nitazoksanid nie wywołuje mutacji, które nadają wirusoodporności, co sugeruje, że bariera genetyczna do rozwoju oporności na nitazoksanid jest wysoki.

Te obserwacje kliniczne i laboratoryjne skłoniły do ​​zbadania potencjalnego wpływu nitazoksanidu na pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Rossingol JF i wsp. wykazali, że monoterapia nitazoksanidem w dawce 500 mg dwa razy dziennie doustnie była związana z ETR u 7 z 23 (30,4%) pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C genotypu 4, odpowiedź wirusologiczna wystąpiła między 4 a 20 tygodni terapii (trzy w 4. tygodniu, 3 w 8. tygodniu i jeden w 20. tygodniu) i kontynuowano do końca leczenia bez przełomu wirusologicznego. Niski poziom HCV RNA w surowicy ≤ 400 000 IU/ml był najbardziej istotnym predyktorem odpowiedzi wirusologicznej (p=0,009). Ponadto żaden z pacjentów z marskością wątroby, źle kontrolowaną cukrzycą ani jeden pacjent z koinfekcją HBV nie odpowiedział na leczenie. Czterech z 7 pacjentów z ETR (17,4% z 23 leczonych pacjentów) miało SVR po 24 tygodniach od zakończenia leczenia.

Te wstępne dane skłoniły do ​​zbadania skuteczności i bezpieczeństwa nitazoksanidu jako potrójnej terapii w skojarzeniu z peginterferonem i rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C genotypu 4 w celu poprawy wskaźnika trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR).

Niedawne badanie Rossignol JF i wsp., przeprowadzone na łącznie 97 wcześniej nieleczonych pacjentach, przeprowadzone w 2 ośrodkach w Egipcie, wykazało, że znacznie więcej pacjentów otrzymujących potrójną terapię z peginterferonem alfa-2a, rybawiryną i nitazoksanidem doświadczyło SVR w porównaniu ze standardową opieką (79% vs 50%; p=0-023). Wskaźniki SVR dla grupy otrzymującej peginterferon z nitazoksanidem były wyższe niż w przypadku leczenia standardowego (61% vs 50%), chociaż różnica ta nie była istotna statystycznie.

Odsetek szybkiej odpowiedzi wirusologicznej (RVR), zdefiniowanej jako niewykrywalne miano HCV RNA w 4. tygodniu terapii skojarzonej, oraz SVR były istotnie wyższe u pacjentów otrzymujących potrójną terapię (nitazoksanid/peginterferon/rybawiryna) w porównaniu ze standardowym leczeniem (64% vs. 38%, P = 0,048; i 79% vs 50%, p = 0,023; odpowiednio). Pacjenci otrzymujący nitazoksanid i peginterferon alfa-2a wykazywali średnie wskaźniki RVR (54%). Nie było dodatkowych skutków ubocznych związanych ze stosowaniem nitazoksanidu.

Średnie zmniejszenie miana RNA HCV w surowicy od punktu początkowego do wizyty RVR wyniosło -2,86, -3,74 i -4,5 log10 j.m./ml dla grup otrzymujących peginterferon z rybawiryną, terapię podwójną z peginterferonem z nitazoksanidem oraz terapię potrójną z peginterferonem, rybawiryną i nitazoksanidem, odpowiednio (p=0,008).

Oceniono zmiany aktywności AlAT od wartości początkowej do 72. tygodnia u pacjentów, którzy osiągnęli SVR, prawie u wszystkich pacjentów nastąpiła normalizacja aktywności AlAT (15/16 pacjentów w grupach 1 i 3 oraz wszyscy pacjenci w grupie 2), równolegle z utratą wykrywalne RNA HCV w surowicy. Co ciekawe, zastosowanie nitazoksanidu w ramionach leczenia podwójnego i potrójnego wiązało się z mniejszą częstością nawrotów (odpowiednio 3/20 pacjentów i 1/23 pacjentów) w porównaniu z ramieniem standardowej opieki (10/30 pacjentów).

Uzasadnienie dla fazy wprowadzającej nitazoksanidu przed terapią skojarzoną z peginterferonem, z rybawiryną lub bez rybawiryny, opierało się na początkowym doświadczeniu pilotażowym, które wykazało większą skuteczność przeciwwirusową, jeśli nitazoksanid był podawany przed peginterferonem, a nie jednocześnie.

Wymagany czas trwania fazy wprowadzającej nitazoksanidem jest nieznany, a 12 tygodni wybrano jako wstępne ostrożne oszacowanie, aby zoptymalizować potencjalne korzyści z wstępnego leczenia nitazoksanidem. Kolejne badanie wykazało, że 4-tygodniowa faza wstępna może być zadowalająca, a to badanie dostarcza również dalszego potwierdzenia przeciwwirusowej skuteczności nitazoksanidu w połączeniu z peginterferonem.

W tym otwartym badaniu 44 wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczono przez 4 tygodnie nitazoksanidem w dawce 500 mg dwa razy na dobę, a następnie podwójną terapią skojarzoną peginterferonem alfa-2a w dawce 180 µg tygodniowo i nitazoksanidem w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez dodatkowe 36 tygodnie. Co ciekawe, wskaźnik SVR z terapią podwójną (80%) był podobny do wskaźnika SVR z terapią potrójną (79%) obserwowaną w poprzednim badaniu z 12-tygodniową fazą wstępną. Ten krótszy okres wstępny może być wystarczający.

We wstępnych doświadczeniach z osobami niereagującymi na interferon niewielka liczba pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C genotypu 4, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia oparta na interferonie, została ponownie leczona potrójną terapią nitazoksanidem, peginterferonem i rybawiryną i osiągnęła wskaźnik SVR wynoszący 25% (3 /12 pacjentów) w porównaniu z 8% (1/12 pacjentów) wycofało się ze standardowego leczenia peginterferonem alfa-2a i rybawiryną.

Wszystkie te dane pokazują, że nitazoksanid, nowy induktor kinazy białkowej, może potencjalnie zwiększyć odsetek SVR u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, jednak nadal potrzebne są dalsze badania w celu sprawdzenia tych hipotez na większej liczbie pacjentów, zarówno naiwnych, jak i niereagujących na leczenie.