がん患者の疼痛治療におけるオピオイドのアジュバントとしての経口ケタミン

がん関連疼痛患者の10～15％は、経口または非経口オピオイドと従来の補助鎮痛薬を巧みに組み合わせた場合でも、許容レベルの鎮痛を達成できず、進行がん患者の最大2％で難治性の疼痛が発生すると推定されている。 。 腫瘍神経構造の関与、神経障害性疼痛、皮膚病変、医原性（化学療法および放射線療法による病変）、または虚血性疼痛から生じる痛みを伴う状態は、従来とは異なる薬剤の使用や介入的管理アプローチなど、より積極的な治療が必要となる可能性が最も高いものです。

がん関連の疼痛管理技術は大幅に進歩し、薬剤の種類も増えているにもかかわらず、多くの患者は適切な疼痛緩和を達成できていません。 また、副作用、疼痛管理の専門知識の欠如、または疼痛管理の専門知識の欠如などの要因により、これらの治療法の利用が制限される場合もあります。 さらに、オピオイド耐性の発現と、オピオイド用量の増加に伴う副作用の発生率の高さが、治療失敗の一因となる可能性があります。

難治性疼痛に対する新しい薬理学的アプローチを開発する必要性は依然として非常に重要です。 一般に使用できる最も強力な種類の鎮痛薬は、依然としてオピオイドです。

いくつかの研究系統は、オピオイド誘発性痛覚過敏やオピオイド耐性などのオピオイド耐性疼痛の根底にある可能性のある神経生理学的メカニズムおよび神経化学的メカニズムに焦点を当ててきました。これは、特定の種類の痛みがオピオイドに対して比較的耐性であるか、またはその根底にある可能性があります。有益な効果をもたらす可能性がある耐性。 慢性疼痛状態の促進と維持においてグルタミン酸神経伝達が果たす役割に特に注目が集まっています。

グルタミン酸は中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質であり、通常、脊髄の中枢痛経路でシナプスを形成する際に、痛みを伝える求心性ニューロンによって放出されます。 末梢損傷または炎症によるグルタミン酸の持続的な放出は、N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体の活性化につながります。 この活性化のプロセスは、「ワインドアップ」痛みの現象、つまり脊髄ニューロンが反復的な痛みの刺激に対して過剰に反応する状態を媒介する上で重要な役割を果たすことが示されています。

臨床的に観察されるアロディニア（通常は痛みを引き起こさない刺激による痛み）と痛覚過敏（通常は痛みを伴う刺激に対する反応の増加）は、神経障害性疼痛の特徴であり、「巻き上げ」痛みの表現です。 。 最近の研究では、NMDA 受容体におけるグルタミン酸の影響をブロックする薬剤によって、このプロセスを予防または軽減できることが示されています。 他の研究では、NMDA 受容体拮抗薬が、オピオイド、非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID)、局所麻酔薬など、いくつかの種類の薬剤の鎮痛効果を増強するのに役立つ可能性があることが明らかになりました。 さらに、NMDA 受容体拮抗薬は、オピオイド耐性の発現の媒介や、アヘン剤誘発性痛覚過敏の複雑な症候群の治療において重要な役割を果たす可能性があります。

現在臨床使用可能な少数の NMDA 受容体拮抗薬のうち、ほとんどは残念ながら治療範囲が狭いか、非経口投与が必要です。 デキストロメトルファンは鎮咳薬としての使用で最もよく知られており、経口投与され、非競合的な NMDA アンタゴニストとしての活性を示します。 しかし、複数の試験では一般に、デキストロメトルファンが神経因性疼痛の治療に有効であることは示されていません。

フェンシクリジン (PCP) 誘導体類似体であるケタミンは、「解離性」麻酔を生成するために 40 年以上使用されてきました。

ケタミンを使用した初期の経験では、ケタミンが鎮痛作用をもたらし、場合によってはその麻酔効果をはるかに超えて持続することが明らかになりました。 ケタミンの鎮痛効果のメカニズムは依然として議論の対象であり、おそらく複数あるが、NMDA受容体部位での拮抗作用がその麻酔効果と鎮痛効果の両方の中心となっているようである。

ケタミンの麻酔薬としての有用性は、厄介な精神模倣作用によって妨げられており、長年にわたって鎮痛薬としての用途も制限されてきました。 しかし、最近の研究では、催眠状態以下の麻酔量以下のケタミンの静脈内投与（つまり、麻酔に使用される量の10％〜20％）で、精神模倣反応の頻度がはるかに低く、鎮痛が得られることが示されています。 これらの副作用は用量依存性があり、ケタミンを低用量で開始し、ゆっくりと漸増させ、同時にベンゾジアゼピンまたはハロペリドールを開始することで最小限に抑えることができます。

長年にわたり、さまざまな侵害受容性（体性および内臓）および神経因性疼痛状態が、麻酔下用量のケタミンで治療されてきました。 初期の研究では、重度の外傷後の痛みや癌関連の痛みの治療として、火傷患者の創傷被覆材に関連する痛みの治療にその有用性が実証されました。

ラセミケタミンの経口バイオアベイラビリティは約 17% です。 ０．５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した場合、ケタミンの血漿ケタミン濃度は４０ｎｇ ｍｌ －１ であった（同じ筋肉内用量の場合、血漿ケタミン濃度は１５０ｎｇ ｍｌ －１ であった）。 経口投与は代謝産物であるノルケタミンの濃度がはるかに高く、これが鎮痛効果に寄与している可能性があります。 経口投与されたケタミンは、主に N-脱メチル化を介して広範な初回通過代謝を受け、その結果、血液および組織中のケタミン濃度が低くなり、ノルケタミン濃度が高くなります。 鎮痛が達成される血漿レベルは、筋肉内投与後は0.15μg/ml、経口投与後は0.04μg/mlである。 この違いは、初回通過代謝によるノルケタミン濃度の上昇によって説明される可能性があります。 この主な代謝物は明らかに抗侵害受容効果に寄与しています。初回通過代謝によりケタミンが活性な鎮痛性代謝物に変換されるため、経口ケタミンは皮下経路よりも強力です（30〜40％）。

癌の痛みを軽減するためにモルヒネなどの強力な鎮痛鎮痛剤にケタミンを加えることの利点と害はまだ確立されていません。 ケタミンをモルヒネと併用すると癌性疼痛の制御に役立つ可能性があることを示唆している小規模なランダム化比較試験は 2 件のみです。 ただし、これらのデータは、この環境におけるケタミンの有効性を評価するには不十分です。 これまでのところ、この実践を裏付ける臨床証拠はほとんどなく、さらに、2009 年のコクラン・データベース・オブ・システマティック・レビューは次のように結論付けています：「現在の証拠は、癌性疼痛の軽減のためのオピオイドのアジュバントとしてのケタミンの利点と害を評価するには不十分である。 より多くのランダム化ランダム化対照試験が必要です。」