Orális ketamin, mint opioidok adjuvánsa rákos betegek fájdalomcsillapítására

Becslések szerint a rákkal összefüggő fájdalomban szenvedő betegek 10-15%-a még akkor sem ér el elfogadható szintű fájdalomcsillapítást, ha az orális vagy parenterális opioidokat ügyesen kombinálják a hagyományos adjuváns fájdalomcsillapítókkal, és az előrehaladott rákos betegek akár 2%-ánál is kezelhetetlen fájdalom lép fel. . A tumor-idegszerkezet érintettségéből, neuropátiás fájdalomból, bőrelváltozásokból, iatrogén (kemo- és sugárterápiás lézió) vagy ischaemiás fájdalomból eredő fájdalmas állapotok azok, amelyek a legvalószínűbb, hogy agresszívebb kezelést igényelnek, például nem szokványos szerek vagy intervenciós kezelési módszerek alkalmazását.

A rákkal kapcsolatos fájdalomcsillapítás technológiáiban elért jelentős fejlődés és a gyógyszerek egyre szélesebb köre ellenére sok beteg nem képes megfelelő fájdalomcsillapítást elérni. Más esetekben ezeknek a kezeléseknek az elérhetőségét korlátozhatják olyan tényezők, mint a mellékhatások, vagy a fájdalomcsillapítási szakértelem hiánya. Ezenkívül az opioid tolerancia kialakulása és a mellékhatások gyakori előfordulása az opioid dózisok növelésével hozzájárulhat a kezelés sikertelenségéhez.

Továbbra is kritikus jelentőségű, hogy új farmakológiai megközelítéseket kell kidolgozni a refrakter fájdalom kezelésére. Az általános használatra elérhető fájdalomcsillapítók legerősebb osztálya továbbra is az opioidok.

Számos vizsgálati irányvonal azokra a neurofiziológiai és neurokémiai mechanizmusokra összpontosított, amelyek az opioid rezisztens fájdalom hátterében állhatnak, mint például az opioidok által kiváltott hiperalgézia és az opioid tolerancia, ami miatt bizonyos típusú fájdalmak viszonylag rezisztensek az opioidokkal szemben, vagy amelyek a fájdalom hátterében állnak. tolerancia, amely kifejlődhet jótékony hatásukra. Különös figyelmet fordítottak a glutamát neurotranszmisszió szerepére a krónikus fájdalom állapotok elősegítésében és fenntartásában.

A glutamát a központi idegrendszer elsődleges serkentő neurotranszmittere, és általában a fájdalomjelző afferens neuronok bocsátják ki, amint a gerincvelő központi fájdalomútjain szinapszizálnak. A glutamát perifériás sérülés vagy gyulladás miatti tartós felszabadulása az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorok aktiválódásához vezet. Kimutatták, hogy ez az aktiválási folyamat döntő szerepet játszik a „felhúzó” fájdalom jelenségének közvetítésében, amely állapot, amelyben a gerincvelői neuronok túlzottan reagálnak az ismétlődő fájdalmas stimulációra.

A klinikailag megfigyelt allodynia (olyan inger okozta fájdalom, amely általában nem vált ki fájdalmat) és hiperalgézia (egy normális esetben fájdalmas ingerre adott fokozott válasz), amelyek a neuropátiás fájdalom jellemzői, a „felhúzó” fájdalom kifejezései. . A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy ez a folyamat megelőzhető vagy mérsékelhető olyan szerekkel, amelyek blokkolják a glutamát hatását az NMDA receptoron. Más vizsgálatok kimutatták, hogy az NMDA receptor antagonisták hasznosak lehetnek számos gyógyszercsoport fájdalomcsillapító hatékonyságának fokozásában, beleértve az opioidokat, a nem szteroid gyulladásgátló szereket (NSAID) és a helyi érzéstelenítőket. Ezen túlmenően, az NMDA receptor antagonisták fontos szerepet játszhatnak az opioid tolerancia kialakulásának közvetítésében vagy az opiát által kiváltott hiperalgézia zavaró szindrómájának kezelésében.

A jelenleg klinikai felhasználásra rendelkezésre álló kisszámú NMDA receptor antagonista közül a legtöbb sajnos vagy szűk terápiás ablakkal rendelkezik, vagy parenterális adagolást igényel. A köhögéscsillapító szerként való alkalmazásáról leginkább ismert dextrometorfánt orálisan adagolják, és nem kompetitív NMDA antagonistaként működik. Számos vizsgálat azonban általában nem mutatta ki, hogy a dextrometorfán hatékony a neuropátiás fájdalom kezelésében.

A ketamint, a fenciklidin (PCP) származék analógját több mint 40 éve használják "disszociatív" érzéstelenítés előállítására.

A ketaminnal kapcsolatos korai tapasztalatok azt mutatták, hogy fájdalomcsillapító hatást is vált ki, amely néha jóval túlmutat az érzéstelenítő hatásán. Bár a ketamin fájdalomcsillapító hatásának mechanizmusai továbbra is vita tárgyát képezik, és valószínűleg többszörösek, az NMDA-receptor helyén fellépő antagonizmus központi szerepet játszik mind az érzéstelenítő, mind a fájdalomcsillapító hatásában.

A ketamin érzéstelenítőként való alkalmazhatóságát zavaró pszichomimetikus hatások hátráltatták, amelyek hosszú éveken át fájdalomcsillapítóként is korlátozták alkalmazását. A közelmúltban végzett vizsgálatok azonban kimutatták, hogy fájdalomcsillapító hatás érhető el szubhipnotikus szub-anesztetikus dózisú intravénás ketaminnal (azaz az érzéstelenítéshez használt adagok 10%-20%-ával), sokkal alacsonyabb pszichomimetikus reakciók gyakorisága mellett. Ezek a mellékhatások dózisfüggőek, és minimálisra csökkenthetők, ha alacsony dózissal kezdik a ketamin szedését, lassan titrálják, és ezzel párhuzamosan kezdik el a benzodiazepin vagy haloperidol kezelését.

Az évek során számos nociceptív (szomatikus és zsigeri) és neuropátiás fájdalomállapotot kezeltek szubanesztetikus dózisú ketaminnal. A korai tanulmányok bebizonyították, hogy hasznos a sebkötöző fájdalmak kezelésében égési sérüléseknél, súlyos traumát követő fájdalom és rákkal összefüggő fájdalom kezelésére.

A racém ketamin orális biohasznosulása körülbelül 17%. Orálisan, 0,5 mg/kg dózisban adva a ketamin plazma ketaminkoncentrációja 40 ngml-1 volt (ugyanazon intravénás dózis esetén a plazma ketamin koncentrációja 150 ng ml-1 volt). Az orális adagolás a norketamin metabolit sokkal nagyobb koncentrációjával jár együtt, ami hozzájárulhatott a fájdalomcsillapító hatáshoz. Az orálisan beadott ketamin kiterjedt first pass metabolizmuson megy keresztül, elsősorban N-de-metiláción keresztül, ami alacsony ketaminkoncentrációt és magas norketaminkoncentrációt eredményez a vérben és a szövetekben. Az a plazmaszint, amelynél fájdalomcsillapítás érhető el, 0,15 μg/ml intramuszkuláris beadást követően és 0,04 μg/ml orális adagolást követően. Ez a különbség a first-pass metabolizmus miatti magasabb norketamin-koncentrációval magyarázható. Ez a fő metabolit nyilvánvalóan hozzájárul az antinociceptív hatáshoz. Az orális ketamin erősebb (30-40%), mint a szubkután adagolás, mivel a first pass metabolit a ketamint aktív fájdalomcsillapító metabolittá alakítja.

A ketaminnak egy erős fájdalomcsillapító fájdalomcsillapítóhoz, például a morfiumhoz való hozzáadásának előnyei és ártalmai még nem tisztázottak. Csak két kisebb, randomizált, kontrollált vizsgálat utal arra, hogy ha ketamint adnak morfinnal, az segíthet a rák okozta fájdalom csökkentésében. Ezek az adatok azonban nem elegendőek a ketamin hatékonyságának értékeléséhez ebben a környezetben. Egyelőre kevés klinikai bizonyíték támasztja alá ezt a gyakorlatot, továbbá a The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 arra a következtetésre jut, hogy: „A jelenlegi bizonyítékok nem elegendőek ahhoz, hogy felmérjük a ketamin, mint opioidok adjuvánsának előnyeit és ártalmait a rákos fájdalom enyhítésében. Több randomizált, randomizált, kontrollált vizsgálatra van szükség."