Orale ketamine als adjuvans voor opioïden voor pijnbehandeling bij kankerpatiënten

Geschat wordt dat 10%-15% van de patiënten met aan kanker gerelateerde pijn geen aanvaardbare niveaus van pijnverlichting bereiken, zelfs wanneer orale of parenterale opioïden vakkundig worden gecombineerd met conventionele adjuvante analgetica en hardnekkige pijn optreedt bij tot 2% van de patiënten met gevorderde kanker . Pijnlijke aandoeningen die het gevolg zijn van betrokkenheid van de tumor-zenuwstructuur, neuropathische pijn, huidlaesies, iatrogene (chemo- en radiotherapielaesie) of ischemische pijn zijn aandoeningen die het meest waarschijnlijk een agressievere behandeling vereisen, zoals het gebruik van onconventionele middelen of interventionele managementbenaderingen.

Ondanks aanzienlijke vooruitgang in de technologieën van kankergerelateerde pijnbestrijding en een steeds breder wordend scala aan medicijnen, slagen veel patiënten er niet in om adequate pijnverlichting te bereiken. In andere gevallen kan de beschikbaarheid van deze behandelingen worden beperkt door factoren als bijwerkingen of een gebrek aan expertise op het gebied van pijnbeheersing. Bovendien kunnen de ontwikkeling van opioïdentolerantie en de hoge incidentie van bijwerkingen bij een toenemende dosis opioïden bijdragen aan het falen van de behandeling.

De noodzaak om nieuwe farmacologische benaderingen voor refractaire pijn te ontwikkelen, blijft van cruciaal belang. De krachtigste klasse analgetica die voor algemeen gebruik beschikbaar is, blijven de opioïden.

Verschillende onderzoekslijnen hebben zich gericht op de neurofysiologische en neurochemische mechanismen die ten grondslag kunnen liggen aan opioïdresistente pijn, zoals opioïdgeïnduceerde hyperalgesie en opioïdtolerantie die ervoor zorgen dat bepaalde soorten pijn relatief resistent zijn tegen de opioïden of die ten grondslag kunnen liggen aan de tolerantie die zich kan ontwikkelen tot hun gunstige effecten. Bijzondere aandacht is besteed aan de rol die glutamaatneurotransmissie speelt bij het bevorderen en in stand houden van chronische pijntoestanden.

Glutamaat is de primaire prikkelende neurotransmitter van het centrale zenuwstelsel en wordt normaal vrijgegeven door pijnsignalerende afferente neuronen wanneer ze synaps vormen op centrale pijnpaden in het ruggenmerg. De aanhoudende afgifte van glutamaat, als gevolg van perifere verwonding of ontsteking, leidt tot de activering van N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren. Er is aangetoond dat dit activeringsproces een cruciale rol speelt bij het mediëren van het fenomeen van "opwindpijn", een toestand waarin spinale neuronen hypergevoelig worden voor herhaalde pijnlijke stimulatie.

De klinisch waargenomen verschijnselen van allodynie (pijn als gevolg van een stimulus die normaal gesproken geen pijn veroorzaakt) en hyperalgesie (een verhoogde reactie op een stimulus die normaal gesproken pijnlijk is), die de kenmerken zijn van neuropathische pijn, zijn uitingen van "opwindende" pijn . Recente onderzoeken geven aan dat dit proces kan worden voorkomen of verminderd door middelen die de effecten van glutamaat op de NMDA-receptor blokkeren. Andere onderzoeken hebben aangetoond dat NMDA-receptorantagonisten nuttig kunnen zijn bij het versterken van de analgetische werkzaamheid van verschillende medicijnklassen, waaronder opioïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en lokale anesthetica. Bovendien kunnen NMDA-receptorantagonisten een belangrijke rol spelen bij het mediëren van de ontwikkeling van opioïdtolerantie of bij de behandeling van het verbijsterende syndroom van opiaat-geïnduceerde hyperalgesie.

Van het kleine aantal NMDA-receptorantagonisten dat momenteel beschikbaar is voor klinisch gebruik, hebben de meeste helaas een smal therapeutisch venster of vereisen parenterale toediening. Dextromethorfan, vooral bekend om zijn gebruik als hoeststillend middel, wordt oraal gedoseerd en vertoont activiteit als een niet-competitieve NMDA-antagonist. Meerdere onderzoeken hebben echter over het algemeen niet aangetoond dat dextromethorfan effectief is bij de behandeling van neuropathische pijn.

Ketamine, een afgeleide analoog van fencyclidine (PCP), wordt al meer dan 40 jaar gebruikt om "dissociatieve" anesthesie te produceren.

Vroege ervaringen met ketamine lieten zien dat het ook pijnstilling veroorzaakte die soms veel langer duurde dan de verdovende effecten. Hoewel de mechanismen van de analgetische effecten van ketamine onderwerp van discussie blijven, en waarschijnlijk meervoudig zijn, lijkt antagonisme op de NMDA-receptorplaats centraal te staan ​​in zowel de anesthetische als analgetische effecten.

Het nut van ketamine als verdovingsmiddel wordt belemmerd door lastige psychomimetische effecten, die jarenlang ook de toepassing ervan als pijnstiller hebben beperkt. Recente onderzoeken hebben echter aangetoond dat analgesie kan worden geproduceerd met subhypnotische subanesthetische doses van intraveneuze ketamine (dwz 10%-20% van die gebruikt voor anesthesie) met een veel lagere frequentie van psychomimetische reacties. Deze bijwerkingen zijn dosisafhankelijk en kunnen worden geminimaliseerd door ketamine in lage doses te starten, langzaam te titreren en gelijktijdig een benzodiazepine of haloperidol te starten.

In de loop der jaren zijn verschillende nociceptieve (somatische en viscerale) en neuropathische pijntoestanden behandeld met subanesthetische doses ketamine. Vroege studies hebben het nut ervan aangetoond bij de behandeling van pijn die verband houdt met wondverbanden bij patiënten met brandwonden, als een behandeling voor pijn na ernstig trauma en voor aan kanker gerelateerde pijn.

Racemisch ketamine heeft een orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 17%. Bij orale toediening in een dosis van 0,5 mg/kg was de plasma-ketamineconcentratie van ketamine 40 ngml-1 (voor dezelfde intramusculaire dosis was de plasma-ketamineconcentratie 150 ng ml-1). Orale toediening gaat gepaard met veel hogere concentraties van de metaboliet norketamine, wat mogelijk heeft bijgedragen aan het analgetische effect. Oraal toegediende ketamine ondergaat een uitgebreid first-pass-metabolisme, voornamelijk via N-de-methylering, wat resulteert in lage ketamineconcentraties en hoge norketamineconcentraties in bloed en weefsel. De plasmaspiegels waarbij analgesie wordt bereikt zijn 0,15 μg/ml na intramusculaire toediening en 0,04 μg/ml na orale toediening. Dit verschil kan worden verklaard door een hogere norketamineconcentratie als gevolg van first-pass metabolisme. Deze belangrijkste metaboliet draagt ​​blijkbaar bij aan het antinociceptieve effect. Orale ketamine is krachtiger (30 tot 40%) dan de subcutane route, omdat first-pass-metabolisme ketamine omzet in een actieve analgetische metaboliet.

De voor- en nadelen van het toevoegen van ketamine aan sterke analgetica, pijnstillers zoals morfine, voor de verlichting van kankerpijn zijn nog niet vastgesteld. Slechts twee kleine gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken suggereren dat wanneer ketamine wordt gegeven met morfine, het kan helpen om kankerpijn onder controle te houden. Deze gegevens zijn echter onvoldoende om de effectiviteit van ketamine in deze setting te beoordelen. Tot nu toe is er weinig klinisch bewijs om deze praktijk te ondersteunen, bovendien concludeert de The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009: "Het huidige bewijs is onvoldoende om de voordelen en nadelen van ketamine als adjuvans voor opioïden voor de verlichting van kankerpijn te beoordelen. Er zijn meer gerandomiseerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken nodig".