Kétamine orale comme adjuvant aux opioïdes pour le traitement de la douleur chez les patients cancéreux

On estime que 10 % à 15 % des patients souffrant de douleurs liées au cancer n'atteignent pas des niveaux acceptables de soulagement de la douleur, même lorsque les opioïdes oraux ou parentéraux sont habilement combinés avec des analgésiques adjuvants conventionnels et que des douleurs réfractaires surviennent chez jusqu'à 2 % des patients atteints d'un cancer avancé. . Les affections douloureuses résultant de l'atteinte de la structure tumorale-nerveuse, des douleurs neuropathiques, des lésions cutanées, iatrogènes (lésion de chimio et radiothérapie) ou des douleurs ischémiques sont les plus susceptibles de nécessiter un traitement plus agressif, comme l'utilisation d'agents non conventionnels ou des approches de gestion interventionnelle.

Malgré des progrès considérables dans les technologies de gestion de la douleur liée au cancer et une gamme croissante de médicaments, de nombreux patients ne parviennent pas à obtenir un soulagement adéquat de la douleur. Dans d'autres, la disponibilité de ces traitements peut être limitée par des facteurs tels que les effets secondaires ou le manque d'expertise en matière de gestion de la douleur. En outre, le développement d'une tolérance aux opioïdes et l'incidence élevée d'effets secondaires avec une dose croissante d'opioïdes peuvent contribuer à l'échec du traitement.

La nécessité de développer de nouvelles approches pharmacologiques pour la douleur réfractaire reste d'une importance cruciale. La classe d'analgésiques la plus puissante disponible pour un usage général reste les opioïdes.

Plusieurs axes de recherche se sont concentrés sur les mécanismes neurophysiologiques et neurochimiques qui peuvent sous-tendre la douleur résistante aux opioïdes, tels que l'hyperalgésie induite par les opioïdes et la tolérance aux opioïdes qui rendent certains types de douleur relativement résistants aux opioïdes ou qui peuvent sous-tendre la douleur. tolérance qui peuvent se développer pour leurs effets bénéfiques. Une attention particulière a été portée au rôle joué par la neurotransmission du glutamate dans la promotion et le maintien des états douloureux chroniques.

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central et est normalement libéré par les neurones afférents signalant la douleur lorsqu'ils se synapsent sur les voies centrales de la douleur dans la moelle épinière. La libération persistante de glutamate, due à une lésion périphérique ou à une inflammation, conduit à l'activation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Il a été démontré que ce processus d'activation jouait un rôle crucial dans la médiation du phénomène de la douleur « liquidée », un état dans lequel les neurones de la colonne vertébrale deviennent hyper-réactifs à une stimulation douloureuse répétitive.

Les phénomènes cliniquement observés d'allodynie (douleur due à un stimulus qui ne provoque normalement pas de douleur) et d'hyperalgésie (une réponse accrue à un stimulus normalement douloureux), qui sont les signes distinctifs de la douleur neuropathique, sont des expressions de la douleur "remontante". . Des recherches récentes indiquent que ce processus peut être prévenu ou atténué par des agents qui bloquent les effets du glutamate au niveau du récepteur NMDA. D'autres recherches ont révélé que les antagonistes des récepteurs NMDA peuvent être utiles pour potentialiser l'efficacité analgésique de plusieurs classes de médicaments, notamment les opioïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les anesthésiques locaux. De plus, les antagonistes des récepteurs NMDA peuvent jouer un rôle important dans la médiation du développement de la tolérance aux opioïdes ou dans le traitement du syndrome déconcertant de l'hyperalgésie induite par les opiacés.

Parmi le petit nombre d'antagonistes des récepteurs NMDA actuellement disponibles pour une utilisation clinique, la plupart ont malheureusement une fenêtre thérapeutique étroite ou nécessitent une administration parentérale. Le dextrométhorphane, mieux connu pour son utilisation en tant qu'agent antitussif, est administré par voie orale et présente une activité en tant qu'antagoniste non compétitif du NMDA. Cependant, plusieurs essais n'ont généralement pas montré que le dextrométhorphane était efficace dans le traitement de la douleur neuropathique.

La kétamine, un analogue dérivé de la phencyclidine (PCP), est utilisée depuis plus de 40 ans pour produire une anesthésie "dissociative".

Les premières expériences avec la kétamine ont révélé qu'elle produisait également une analgésie qui durait parfois bien plus longtemps que ses effets anesthésiques. Bien que les mécanismes des effets analgésiques de la kétamine restent l'objet de débats et soient probablement multiples, l'antagonisme au niveau du site récepteur NMDA semble être au cœur de ses effets anesthésiques et analgésiques.

L'utilité de la kétamine en tant qu'anesthésique a été entravée par des effets psychomimétiques gênants qui, pendant de nombreuses années, ont également limité son application en tant qu'analgésique. Des recherches récentes ont montré, cependant, que l'analgésie peut être produite avec des doses sous-hypnotiques sous-anesthésiques de kétamine intraveineuse (c'est-à-dire 10% à 20% de celles utilisées pour l'anesthésie) avec une fréquence beaucoup plus faible de réactions psychomimétiques. Ces effets secondaires dépendent de la dose et peuvent être minimisés en démarrant la kétamine à faible dose, en titrant lentement et en démarrant simultanément une benzodiazépine ou de l'halopéridol.

Au fil des ans, divers états douloureux nociceptifs (somatiques et viscéraux) et neuropathiques ont été traités avec des doses sous-anesthésiques de kétamine. Les premières études ont démontré son utilité dans le traitement de la douleur associée aux pansements chez les patients brûlés, comme traitement de la douleur suite à un traumatisme grave et de la douleur liée au cancer.

La kétamine racémique a une biodisponibilité orale d'environ 17 %. Lorsqu'elle est administrée par voie orale à une dose de 0,5 mg/kg, la concentration plasmatique de kétamine en kétamine était de 40 ngml-1 (pour la même dose intramusculaire, la concentration plasmatique de kétamine était de 150 ng ml-1). L'administration orale est associée à des concentrations beaucoup plus élevées du métabolite norkétamine, qui peuvent avoir contribué à l'effet analgésique. La kétamine administrée par voie orale subit un important métabolisme de premier passage, principalement via la N-dé-méthylation, ce qui entraîne de faibles concentrations de kétamine et des concentrations élevées de norkétamine dans le sang et les tissus. Les taux plasmatiques permettant d'obtenir une analgésie sont de 0,15 µg/ml après administration intramusculaire et de 0,04 µg/ml après administration orale. Cette différence peut s'expliquer par une concentration plus élevée de norkétamine due au métabolisme de premier passage. Ce métabolite principal contribue apparemment à l'effet antinociceptif La kétamine orale est plus puissante (30 à 40 %) que la voie sous-cutanée car le métabolisme de premier passage convertit la kétamine en un métabolite analgésique actif.

Les avantages et les inconvénients de l'ajout de kétamine à des analgésiques puissants tels que la morphine pour le soulagement de la douleur cancéreuse ne sont pas encore établis. Seuls deux petits essais contrôlés randomisés suggèrent que lorsque la kétamine est administrée avec de la morphine, elle peut aider à contrôler la douleur cancéreuse. Cependant, ces données sont insuffisantes pour évaluer l'efficacité de la kétamine dans ce contexte. Jusqu'à présent, il existe peu de preuves cliniques à l'appui de cette pratique. De plus, la base de données Cochrane des revues systématiques 2009 conclut que : "Les preuves actuelles sont insuffisantes pour évaluer les avantages et les inconvénients de la kétamine en tant qu'adjuvant aux opioïdes pour le soulagement de la douleur cancéreuse. D'autres essais contrôlés randomisés randomisés sont nécessaires".