Пероральный кетамин в качестве адъюванта к опиоидам для лечения боли у онкологических больных

Подсчитано, что 10-15% пациентов с болью, связанной с раком, не достигают приемлемого уровня обезболивания даже при умелом сочетании пероральных или парентеральных опиоидов с обычными адъювантными анальгетиками, а непреодолимая боль возникает у 2% больных раком на поздних стадиях. . Болезненные состояния, возникающие при поражении опухолевых нервных структур, невропатическая боль, поражение кожи, ятрогенная (поражение при химио- и лучевой терапии) или ишемическая боль, скорее всего, требуют более агрессивного лечения, такого как использование нетрадиционных агентов или интервенционных подходов к лечению.

Несмотря на значительный прогресс в технологиях обезболивания при онкологических заболеваниях и расширение спектра лекарственных средств, у многих пациентов не удается добиться адекватного обезболивания. В других случаях доступность этих методов лечения может быть ограничена такими факторами, как побочные эффекты или отсутствие опыта в области обезболивания. Кроме того, развитие толерантности к опиоидам и высокая частота побочных эффектов при повышении дозы опиоидов могут способствовать неэффективности лечения.

Необходимость разработки новых фармакологических подходов к рефрактерной боли остается критически важной. Наиболее сильнодействующим классом анальгетиков, доступных для общего применения, остаются опиоиды.

Несколько направлений исследований были сосредоточены на нейрофизиологических, а также нейрохимических механизмах, которые могут лежать в основе резистентной к опиоидам боли, таких как вызванная опиоидами гипералгезия и толерантность к опиоидам, вызывающие относительно резистентность определенных типов боли к опиоидам или которые могут лежать в основе опиоидной резистентности. толерантность, которая может развиться к их благотворному воздействию. Особое внимание было уделено роли нейротрансмиссии глутамата в развитии и поддержании хронических болевых состояний.

Глутамат является первичным возбуждающим нейротрансмиттером центральной нервной системы и обычно высвобождается афферентными нейронами, передающими болевые сигналы, когда они соединяются с центральными болевыми путями в спинном мозге. Постоянное высвобождение глутамата из-за периферического повреждения или воспаления приводит к активации рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA). Было показано, что этот процесс активации играет решающую роль в опосредовании феномена «закручивания» боли, состояния, при котором спинномозговые нейроны становятся гиперчувствительными к повторяющейся болезненной стимуляции.

Клинически наблюдаемые явления аллодинии (боль из-за раздражителя, который в норме не вызывает боли) и гипералгезии (повышенная реакция на раздражитель, обычно болезненный), которые являются отличительными чертами невропатической боли, являются выражением «закручивающейся» боли. . Недавние исследования показывают, что этот процесс можно предотвратить или смягчить с помощью агентов, блокирующих действие глутамата на рецептор NMDA. Другие исследования показали, что антагонисты рецепторов NMDA могут быть полезны для потенцирования анальгетической эффективности нескольких классов лекарств, включая опиоиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и местные анестетики. Кроме того, антагонисты NMDA-рецепторов могут играть важную роль в опосредовании развития толерантности к опиоидам или в лечении вызывающего недоумение синдрома гипералгезии, вызванной опиатами.

Из небольшого числа антагонистов рецепторов NMDA, доступных в настоящее время для клинического применения, большинство, к сожалению, либо имеют узкое терапевтическое окно, либо требуют парентерального введения. Декстрометорфан, наиболее известный как противокашлевое средство, принимается перорально и проявляет активность в качестве неконкурентного антагониста NMDA. Однако многочисленные испытания, как правило, не показали эффективности декстрометорфана при лечении невропатической боли.

Кетамин, аналог производного фенциклидина (PCP), использовался более 40 лет для получения «диссоциативной» анестезии.

Ранний опыт применения кетамина показал, что он также вызывал анальгезию, которая иногда значительно превосходила его анестезирующие эффекты. Хотя механизмы обезболивающего действия кетамина остаются предметом дискуссий и, вероятно, многочисленны, антагонизм на сайте NMDA-рецептора, по-видимому, является центральным как для его анестезирующего, так и для обезболивающего действия.

Применению кетамина в качестве анестетика препятствовали неприятные психомиметические эффекты, которые в течение многих лет также ограничивали его применение в качестве анальгетика. Недавние исследования, однако, показали, что обезболивание может быть достигнуто субгипнотическими субанестезирующими дозами внутривенного кетамина (т. е. 10-20% доз, используемых для анестезии) с гораздо меньшей частотой психомиметических реакций. Эти побочные эффекты зависят от дозы и могут быть сведены к минимуму, если начинать прием кетамина с низких доз, медленно титровать дозу и одновременно начинать прием бензодиазепинов или галоперидола.

На протяжении многих лет различные ноцицептивные (соматические и висцеральные) и невропатические болевые состояния лечили субанестезирующими дозами кетамина. Ранние исследования продемонстрировали его полезность при лечении боли, связанной с перевязкой ран у пациентов с ожогами, в качестве лечения боли после тяжелой травмы и боли, связанной с раком.

Рацемический кетамин имеет пероральную биодоступность примерно 17%. При пероральном введении в дозе 0,5 мг/кг концентрация кетамина в плазме крови составляла 40 нгмл-1 (для той же в/м дозы концентрация кетамина в плазме составляла 150 нгмл-1). Пероральное введение связано с гораздо более высокими концентрациями метаболита норкетамина, что могло способствовать обезболивающему эффекту. При пероральном введении кетамин подвергается экстенсивному метаболизму первого прохождения, главным образом посредством N-деметилирования, что приводит к низким концентрациям кетамина и высоким концентрациям норкетамина в крови и тканях. Уровни в плазме, при которых достигается обезболивание, составляют 0,15 мкг/мл после внутримышечного введения и 0,04 мкг/мл после перорального введения. Эта разница может быть объяснена более высокой концентрацией норкетамина из-за метаболизма первого прохождения. Этот основной метаболит, по-видимому, способствует антиноцицептивному эффекту. Пероральный кетамин более эффективен (от 30 до 40%), чем подкожный путь введения, потому что метаболизм первого прохождения превращает кетамин в активный анальгетический метаболит.

Польза и вред от добавления кетамина к сильным болеутоляющим анальгетикам, таким как морфин, для облегчения болей при раке еще не установлены. Только два небольших рандомизированных контролируемых исследования показывают, что прием кетамина с морфином может помочь контролировать боль при раке. Однако этих данных недостаточно для оценки эффективности кетамина в этих условиях. На данный момент имеется мало клинических данных, подтверждающих эту практику, более того, Кокрановская база данных систематических обзоров 2009 года заключает, что: «Существующих данных недостаточно для оценки пользы и вреда кетамина в качестве адъюванта к опиоидам для облегчения боли при раке. Необходимо больше рандомизированных рандомизированных контролируемых испытаний».