Oral ketamin som adjuvans til opioider til smertebehandling hos kræftpatienter

Det anslås, at 10%-15% af patienterne med kræftrelaterede smerter ikke opnår acceptable niveauer af smertelindring, selv når orale eller parenterale opioider er dygtigt kombineret med konventionelle adjuverende analgetika, og vanskelige smerter forekommer hos op til 2% af fremskredne cancerpatienter. . Smertefulde tilstande, der opstår som følge af involvering af tumor-nervestruktur, neuropatisk smerte, hudlæsioner, iatrogene (kemo- og strålebehandlingslæsioner) eller iskæmiske smerter er dem, der med størst sandsynlighed kræver mere aggressiv behandling, såsom brugen af ​​ukonventionelle midler eller interventionelle behandlingsmetoder.

På trods af betydelige fremskridt inden for teknologierne inden for kræftrelateret smertebehandling og en øget udvidelse af vifte af medicin, formår mange patienter ikke at opnå tilstrækkelig smertelindring. I andre tilfælde kan tilgængeligheden af ​​disse behandlinger være begrænset af faktorer som bivirkninger eller mangel på eller smertebehandlingsekspertise. Endvidere kan udviklingen af ​​opioidtolerance og den høje forekomst af bivirkninger ved eskalerende dosis af opioiddosis bidrage til behandlingssvigt.

Behovet for at udvikle nye farmakologiske tilgange til refraktær smerte er fortsat af afgørende betydning. Den mest potente klasse af analgetika, der er tilgængelig til generel brug, er fortsat opioider.

Flere undersøgelseslinjer har fokuseret på de neurofysiologiske såvel som neurokemiske mekanismer, der kan ligge til grund for opioidresistente smerter, såsom opioid-induceret hyperalgesi og opioidtolerance forårsager, at visse typer smerte er relativt resistente over for opioiderne, eller som kan ligge til grund for tolerance, der kan udvikle sig til deres gavnlige virkninger. Der er blevet lagt særlig vægt på den rolle, som glutamat-neurotransmission spiller i at fremme og vedligeholde kroniske smertetilstande.

Glutamat er den primære excitatoriske neurotransmitter i centralnervesystemet og frigives normalt af smertesignalerende afferente neuroner, når de synapser på centrale smertebaner i rygmarven. Den vedvarende frigivelse af glutamat, på grund af perifer skade eller inflammation, fører til aktivering af N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer. Denne aktiveringsproces har vist sig at spille en afgørende rolle i at mediere fænomenet "vind op" smerte, en tilstand, hvor spinale neuroner bliver hyperreaktive over for gentagne smertefulde stimuleringer.

De klinisk observerede fænomener allodyni (smerte som følge af en stimulus, der normalt ikke fremkalder smerte) og hyperalgesi (en øget respons på en stimulus, der normalt er smertefuld), som er kendetegnene for neuropatisk smerte, er udtryk for "vind op" smerte . Nylige undersøgelser indikerer, at denne proces kan forhindres eller mildnes af midler, der blokerer virkningerne af glutamat ved NMDA-receptoren. Andre undersøgelser har afsløret, at NMDA-receptorantagonister kan være nyttige til at forstærke den analgetiske virkning af flere klasser af medicin, herunder opioider, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og lokalbedøvelsesmidler. Derudover kan NMDA-receptorantagonister spille en vigtig rolle i at mediere udviklingen af ​​opioidtolerance eller ved behandling af det forvirrende syndrom af opiatinduceret hyperalgesi.

Af det lille antal NMDA-receptorantagonister, der for tiden er tilgængelige til klinisk anvendelse, har de fleste desværre enten et snævert terapeutisk vindue eller kræver parenteral administration. Dextromethorphan, bedst kendt for dets anvendelse som hostestillende middel, doseres oralt og viser aktivitet som en ikke-kompetitiv NMDA-antagonist. Flere forsøg har dog generelt ikke vist, at dextromethorphan er effektivt til behandling af neuropatisk smerte.

Ketamin, en phencyclidin (PCP) derivatanalog, er blevet brugt i mere end 40 år til at producere "dissociativ" anæstesi.

Tidlig erfaring med ketamin afslørede, at det også producerede analgesi, der nogle gange varede langt længere end dets bedøvende virkning. Selvom mekanismerne for ketamins analgetiske virkninger fortsat er genstand for debat og sandsynligvis er flere, synes antagonisme på NMDA-receptorstedet at være central for både dets anæstetiske og analgetiske virkninger.

Ketamins anvendelighed som bedøvelsesmiddel er blevet hæmmet af besværlige psykomimetiske virkninger, som i mange år også har begrænset dets anvendelse som analgetikum. Nylige undersøgelser har imidlertid vist, at analgesi kan frembringes med sub-hypnotiske sub-anæstetiske doser af intravenøs ketamin (dvs. 10%-20% af dem, der anvendes til anæstesi) med en langt lavere frekvens af psykomimetiske reaktioner. Disse bivirkninger er dosisafhængige og kan minimeres ved at starte ketamin i lave doser, titrere langsomt og samtidig starte et benzodiazepin eller haloperidol.

I årenes løb er en række forskellige nociceptive (somatiske og viscerale) og neuropatiske smertetilstande blevet behandlet med subanæstetiske doser af ketamin. Tidlige undersøgelser viste, at det er anvendeligt til behandling af smerte forbundet med sårforbindinger hos brandsårpatienter, som behandling af smerter efter alvorlige traumer og for kræftrelaterede smerter.

Racemisk ketamin har en oral biotilgængelighed på ca. 17%. Ved oral administration i en dosis på 0,5 mg/kg var plasmaketaminkoncentrationen af ​​ketamin 40 ngml-1 (for den samme i.m.-dosis var plasmaketaminkoncentrationen 150 ng ml-1). Oral administration er forbundet med meget større koncentrationer af metabolitten norketamin, hvilket kan have bidraget til den analgetiske effekt. Oralt administreret ketamin gennemgår omfattende first-pass metabolisme, primært via N-de-methylering, hvilket resulterer i lave ketaminkoncentrationer og høje norketaminkoncentrationer i blod og væv. Plasmaniveauerne, ved hvilke analgesi opnås, er 0,15 μg/ml efter intramuskulær administration og 0,04 μg/ml efter oral administration. Denne forskel kan forklares med en højere norketaminkoncentration på grund af first-pass metabolisme. Denne hovedmetabolit bidrager tilsyneladende til den antinociceptive virkning. Oral ketamin er mere potent (30 til 40%) end den subkutane vej, fordi first-pass metabolisme omdanner ketamin til en aktiv analgetisk metabolit.

Fordelene og skaderne ved at tilføje ketamin til stærke smertestillende smertestillende midler såsom morfin til lindring af kræftsmerter er endnu ikke fastlagt. Kun to små randomiserede kontrollerede forsøg tyder på, at når ketamin gives sammen med morfin, kan det hjælpe med at kontrollere kræftsmerter. Disse data er imidlertid utilstrækkelige til at vurdere effektiviteten af ​​ketamin i denne indstilling. Indtil videre er der kun få kliniske beviser, der understøtter denne praksis, desuden konkluderer The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, at: "Nuværende beviser er utilstrækkelige til at vurdere fordelene og skaderne ved ketamin som en adjuvans til opioider til lindring af kræftsmerter. Der er behov for flere randomiserede randomiserede kontrollerede forsøg".