口服氯胺酮作为阿片类药物的辅助治疗癌症患者的疼痛

据估计，即使口服或肠外阿片类药物与常规辅助镇痛药巧妙结合，仍有 10%-15% 的癌症相关疼痛患者无法达到可接受的疼痛缓解水平，并且多达 2% 的晚期癌症患者会出现顽固性疼痛. 由肿瘤神经结构受累、神经性疼痛、皮肤损伤、医源性（化学和放射治疗损伤）或缺血性疼痛引起的疼痛状况最有可能需要更积极的治疗，例如使用非常规药物或介入治疗方法。

尽管癌症相关疼痛管理技术取得了相当大的进步，而且药物种类也在增加，但许多患者仍无法充分缓解疼痛。 在其他情况下，这些治疗的可用性可能会受到副作用、缺乏或疼痛管理专业知识等因素的限制。 此外，随着阿片类药物剂量的增加，阿片类药物耐受性的发展和副作用的高发生率可能导致治疗失败。

开发针对难治性疼痛的新药理学方法的需求仍然至关重要。 可用于一般用途的最有效的一类镇痛药仍然是阿片样物质。

几项研究集中在神经生理学和神经化学机制上，这些机制可能是阿片类药物耐药性疼痛的基础，例如阿片类药物诱发的痛觉过敏和阿片类药物耐受导致某些类型的疼痛对阿片类药物具有相对抵抗力，或者可能是阿片类药物耐受性的基础可以产生有益效果的耐受性。 特别注意谷氨酸神经传递在促进和维持慢性疼痛状态中所起的作用。

谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，通常由疼痛信号传入神经元释放，因为它们与脊髓中枢疼痛通路形成突触。 由于外周损伤或炎症，谷氨酸的持续释放导致 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的激活。 这种激活过程已被证明在调节“结束”疼痛现象中起着至关重要的作用，这是一种脊髓神经元对重复性疼痛刺激反应过度的状态。

临床观察到的异常性疼痛（由通常不会引起疼痛的刺激引起的疼痛）和痛觉过敏（对通常疼痛的刺激的反应增加）的现象是神经性疼痛的标志，是“结束”疼痛的表现. 最近的研究表明，可以通过阻断谷氨酸对 NMDA 受体作用的药物来预防或减轻这一过程。 其他研究表明，NMDA 受体拮抗剂可用于增强几类药物的镇痛功效，包括阿片类药物、非甾体抗炎药 (NSAID) 和局部麻醉剂。 此外，NMDA 受体拮抗剂可能在介导阿片类药物耐受性的发展或治疗阿片类药物诱发的痛觉过敏的复杂综合征方面发挥重要作用。

在目前可供临床使用的少数 NMDA 受体拮抗剂中，不幸的是，大多数要么具有狭窄的治疗窗，要么需要肠胃外给药。 右美沙芬以其作为镇咳剂的用途而闻名，口服给药并显示出作为非竞争性 NMDA 拮抗剂的活性。 然而，多项试验通常并未显示右美沙芬可有效治疗神经性疼痛。

氯胺酮是一种苯环利定 (PCP) 衍生物类似物，40 多年来一直用于产生“解离”麻醉。

氯胺酮的早期经验表明，它还产生镇痛作用，有时甚至比其麻醉效果更持久。 尽管氯胺酮镇痛作用的机制仍然存在争议，并且可能是多重的，但 NMDA 受体位点的拮抗作用似乎是其麻醉和镇痛作用的核心。

氯胺酮作为麻醉剂的实用性受到麻烦的拟精神病作用的阻碍，多年来这也限制了它作为镇痛剂的应用。 然而，最近的研究表明，镇痛可以用亚催眠亚麻醉剂量的静脉注射氯胺酮（即，10%-20% 的用于麻醉的剂量）产生，而拟精神病反应的频率要低得多。 这些副作用是剂量依赖性的，可以通过以低剂量开始使用氯胺酮、缓慢滴定并同时开始使用苯二氮卓类药物或氟哌啶醇来最小化。

多年来，已经使用亚麻醉剂量的氯胺酮治疗了多种伤害性（躯体和内脏）和神经性疼痛状态。 早期的研究证明了它在治疗烧伤患者伤口敷料相关疼痛方面的实用性，可作为严重创伤后疼痛和癌症相关疼痛的治疗方法。

外消旋氯胺酮的口服生物利用度约为 17%。 当以 0.5mg/kg 的剂量口服给药时，氯胺酮的血浆氯胺酮浓度为 40 ngml-1（对于相同的肌肉注射剂量，血浆氯胺酮浓度为 150 ng ml-1）。 口服给药与更高浓度的代谢物去甲氯胺酮有关，这可能有助于镇痛作用。 口服氯胺酮主要通过 N-去甲基化进行广泛的首过代谢，导致血液和组织中的氯胺酮浓度低和去甲氯胺酮浓度高。 肌内给药后达到镇痛作用的血浆水平为 0.15 μg/ml，口服给药后为 0.04 μg/ml。 这种差异可能是由于首过代谢导致的去甲氯胺酮浓度较高所致。 这种主要代谢物显然有助于镇痛作用口服氯胺酮比皮下途径更有效（30% 到 40%），因为首过代谢将氯胺酮转化为活性镇痛代谢物。

将氯胺酮加入强镇痛药（如吗啡）以缓解癌症疼痛的益处和危害尚未确定。 只有两项小型随机对照试验表明，当氯胺酮与吗啡一起服用时，可能有助于控制癌痛。 然而，这些数据不足以评估氯胺酮在这种情况下的有效性。 到目前为止，几乎没有临床证据支持这种做法，此外，2009 年 Cochrane 系统评价数据库得出的结论是：“目前的证据不足以评估氯胺酮作为阿片类药物辅助药物缓解癌症疼痛的益处和危害。 需要更多的随机对照试验”。