Cetamina oral como adjuvante dos opioides no tratamento da dor em pacientes com câncer

Estima-se que 10% a 15% dos pacientes com dor relacionada ao câncer não atingem níveis aceitáveis ​​de alívio da dor, mesmo quando os opioides orais ou parenterais são habilmente combinados com analgésicos adjuvantes convencionais e a dor intratável ocorre em até 2% dos pacientes com câncer avançado . Condições dolorosas decorrentes do envolvimento de estruturas nervosas tumorais, dor neuropática, lesões cutâneas, iatrogênica (lesão por quimioterapia e radioterapia) ou dor isquêmica são as que mais provavelmente requerem tratamento mais agressivo, como o uso de agentes não convencionais ou abordagens de manejo intervencionista.

Apesar do progresso considerável nas tecnologias de controle da dor relacionada ao câncer e de uma gama cada vez maior de medicamentos, muitos pacientes não conseguem obter alívio adequado da dor. Em outros, a disponibilidade desses tratamentos pode ser limitada por fatores como efeitos colaterais ou falta de experiência no controle da dor. Além disso, o desenvolvimento de tolerância aos opioides e a alta incidência de efeitos colaterais com doses crescentes de opioides podem contribuir para o insucesso do tratamento.

A necessidade de desenvolver novas abordagens farmacológicas para a dor refratária continua sendo de importância crítica. A classe mais potente de analgésicos disponíveis para uso geral continua sendo os opioides.

Várias linhas de investigação se concentraram nos mecanismos neurofisiológicos e neuroquímicos que podem estar por trás da dor resistente aos opioides, como a hiperalgesia induzida por opioides e a tolerância a opioides, fazendo com que certos tipos de dor sejam relativamente resistentes aos opioides ou que possam estar por trás da tolerância que podem desenvolver aos seus efeitos benéficos. Particular atenção tem sido dada ao papel desempenhado pela neurotransmissão do glutamato na promoção e manutenção de estados de dor crônica.

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central e normalmente é liberado por neurônios aferentes de sinalização de dor quando eles fazem sinapse nas vias centrais da dor na medula espinhal. A liberação persistente de glutamato, devido a lesão periférica ou inflamação, leva à ativação dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Foi demonstrado que esse processo de ativação desempenha um papel crucial na mediação do fenômeno da dor "wind up", um estado no qual os neurônios da coluna vertebral se tornam hiper-responsivos à estimulação dolorosa repetitiva.

Os fenômenos clinicamente observados de alodinia (dor devido a um estímulo que normalmente não provoca dor) e hiperalgesia (uma resposta aumentada a um estímulo que normalmente é doloroso), que são as características da dor neuropática, são expressões de dor "de vento". . Investigações recentes indicam que esse processo pode ser evitado ou atenuado por agentes que bloqueiam os efeitos do glutamato no receptor NMDA. Outras investigações revelaram que os antagonistas dos receptores NMDA podem ser úteis para potencializar a eficácia analgésica de várias classes de medicamentos, incluindo opioides, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e anestésicos locais. Além disso, os antagonistas dos receptores NMDA podem desempenhar um papel importante na mediação do desenvolvimento da tolerância aos opiáceos ou no tratamento da desconcertante síndrome da hiperalgesia induzida por opiáceos.

Do pequeno número de antagonistas do receptor NMDA atualmente disponíveis para uso clínico, a maioria, infelizmente, tem uma janela terapêutica estreita ou requer administração parenteral. O dextrometorfano, mais conhecido por seu uso como agente antitussígeno, é administrado por via oral e mostra atividade como um antagonista NMDA não competitivo. Múltiplos ensaios, no entanto, geralmente não demonstraram que o dextrometorfano é eficaz no tratamento da dor neuropática.

A cetamina, um análogo derivado da fenciclidina (PCP), tem sido usada há mais de 40 anos para produzir anestesia "dissociativa".

Experiências iniciais com cetamina revelaram que ela também produzia analgesia que às vezes superava seus efeitos anestésicos. Embora os mecanismos dos efeitos analgésicos da cetamina continuem sendo objeto de debate e provavelmente sejam múltiplos, o antagonismo no local do receptor NMDA parece ser central para seus efeitos anestésicos e analgésicos.

A utilidade da cetamina como anestésico foi prejudicada por efeitos psicomiméticos problemáticos, que por muitos anos também limitaram sua aplicação como analgésico. Investigações recentes mostraram, no entanto, que a analgesia pode ser produzida com doses sub-hipnóticas sub-anestésicas de cetamina intravenosa (ou seja, 10%-20% daquelas usadas para anestesia) com uma frequência muito menor de reações psicomiméticas. Esses efeitos colaterais são dependentes da dose e podem ser minimizados iniciando cetamina em doses baixas, titulação lenta e concomitantemente iniciando um benzodiazepínico ou haloperidol.

Ao longo dos anos, vários estados de dor nociceptiva (somática e visceral) e neuropática foram tratados com doses subanestésicas de cetamina. Estudos iniciais demonstraram sua utilidade no tratamento da dor associada a curativos em pacientes queimados, como tratamento para dor após trauma grave e para dor relacionada ao câncer.

A cetamina racêmica tem uma biodisponibilidade oral de aproximadamente 17%. Quando administrado oralmente em uma dose de 0,5 mg/kg, a concentração plasmática de cetamina foi de 40 ngml-1 (para a mesma dose i.m., a concentração plasmática de cetamina foi de 150 ng ml-1). A administração oral está associada a concentrações muito maiores do metabólito norcetamina, o que pode ter contribuído para o efeito analgésico. A cetamina administrada por via oral sofre extenso metabolismo de primeira passagem, principalmente via N-desmetilação, resultando em baixas concentrações de cetamina e altas concentrações de norcetamina no sangue e nos tecidos. Os níveis plasmáticos nos quais a analgesia é alcançada são 0,15 μg/ml após administração intramuscular e 0,04 μg/ml após administração oral. Esta diferença pode ser explicada por uma maior concentração de norcetamina devido ao metabolismo de primeira passagem. Este principal metabólito aparentemente contribui para o efeito antinociceptivo A cetamina oral é mais potente (30 a 40%) que a via subcutânea porque o metabolismo de primeira passagem converte a cetamina em um metabólito analgésico ativo.

Os benefícios e malefícios da adição de cetamina a analgésicos fortes, como a morfina, para o alívio da dor do câncer ainda não foram estabelecidos. Apenas dois pequenos ensaios clínicos randomizados sugerem que, quando a cetamina é administrada com morfina, ela pode ajudar a controlar a dor do câncer. No entanto, esses dados são insuficientes para avaliar a eficácia da cetamina nesse cenário. Até agora, há pouca evidência clínica para apoiar esta prática, além disso, o The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 conclui que: "As evidências atuais são insuficientes para avaliar os benefícios e malefícios da cetamina como adjuvante dos opioides para o alívio da dor oncológica. Mais ensaios clínicos randomizados randomizados são necessários".