Oral ketamin som adjuvans til opioider for smertebehandling hos kreftpasienter

Det er anslått at 10–15 % av pasientene med kreftrelaterte smerter ikke oppnår akseptable nivåer av smertelindring selv når orale eller parenterale opioider er dyktig kombinert med konvensjonelle adjuvante smertestillende midler, og uhåndterlig smerte forekommer hos opptil 2 % av avanserte kreftpasienter . Smertefulle tilstander som oppstår på grunn av involvering av tumor-nervestruktur, nevropatisk smerte, hudlesjoner, iatrogene (kjemo- og strålebehandling) eller iskemiske smerter er de som mest sannsynlig krever mer aggressiv behandling, for eksempel bruk av ukonvensjonelle midler eller intervensjonelle behandlingsmetoder.

Til tross for betydelig fremgang i teknologiene for kreftrelatert smertebehandling og et økt utvalg av medisiner, klarer mange pasienter ikke å oppnå tilstrekkelig smertelindring. I andre tilfeller kan tilgjengeligheten av disse behandlingene være begrenset av faktorer som bivirkninger, eller mangel på eller smertebehandlingsekspertise. Videre kan utviklingen av opioidtoleranse og høy forekomst av bivirkninger med økende dose av opioiddose bidra til behandlingssvikt.

Behovet for å utvikle nye farmakologiske tilnærminger for refraktær smerte er fortsatt av avgjørende betydning. Den mest potente klassen av smertestillende midler tilgjengelig for generell bruk er fortsatt opioidene.

Flere undersøkelseslinjer har fokusert på de nevrofysiologiske så vel som nevrokjemiske mekanismene som kan ligge til grunn for opioidresistent smerte, slik som opioidindusert hyperalgesi og opioidtoleranse forårsaker at visse typer smerte er relativt motstandsdyktige mot opioidene eller som kan ligge til grunn for toleranse som kan utvikle seg til deres gunstige effekter. Spesiell oppmerksomhet har blitt gitt til rollen som glutamat-nevrotransmisjon spiller for å fremme og opprettholde kroniske smertetilstander.

Glutamat er den primære eksitatoriske nevrotransmitteren i sentralnervesystemet og frigjøres normalt av smertesignalerende afferente nevroner når de synapser på sentrale smertebaner i ryggmargen. Den vedvarende frigjøringen av glutamat, på grunn av perifer skade eller betennelse, fører til aktivering av N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer. Denne aktiveringsprosessen har vist seg å spille en avgjørende rolle i å formidle fenomenet "vind opp" smerte, en tilstand der spinale nevroner blir hyperresponsive på repeterende smertefull stimulering.

De klinisk observerte fenomenene allodyni (smerte på grunn av en stimulus som normalt ikke fremkaller smerte) og hyperalgesi (en økt respons på en stimulus som normalt er smertefull), som er kjennetegn på nevropatisk smerte, er uttrykk for "vind opp" smerte . Nyere undersøkelser indikerer at denne prosessen kan forhindres eller dempes av midler som blokkerer effekten av glutamat ved NMDA-reseptoren. Andre undersøkelser har avslørt at NMDA-reseptorantagonister kan være nyttige for å potensere den smertestillende effekten av flere klasser av medisiner, inkludert opioider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og lokale anestetika. I tillegg kan NMDA-reseptorantagonister spille en viktig rolle i å formidle utviklingen av opioidtoleranse eller i behandling av det forvirrende syndromet ved opiatindusert hyperalgesi.

Av det lille antallet NMDA-reseptorantagonister som for tiden er tilgjengelige for klinisk bruk, har de fleste, dessverre, enten et smalt terapeutisk vindu eller krever parenteral administrering. Dekstrometorfan, mest kjent for sin bruk som hostestillende middel, doseres oralt og viser aktivitet som en ikke-konkurrerende NMDA-antagonist. Flere studier har imidlertid generelt ikke vist at dekstrometorfan er effektivt i behandling av nevropatisk smerte.

Ketamin, en fencyklidin (PCP)-derivatanalog, har blitt brukt i mer enn 40 år for å produsere "dissosiativ" anestesi.

Tidlig erfaring med ketamin avslørte at det også ga analgesi som noen ganger varte godt ut av bedøvelseseffekten. Selv om mekanismene for ketamins smertestillende effekter fortsatt er gjenstand for debatt, og sannsynligvis er flere, ser det ut til at antagonisme ved NMDA-reseptorstedet er sentralt for både dets anestetiske og smertestillende effekter.

Ketamins anvendelighet som anestesimiddel har blitt hemmet av plagsomme psykomimetiske effekter, som i mange år også har begrenset bruken som smertestillende middel. Nyere undersøkelser har imidlertid vist at analgesi kan produseres med sub-hypnotiske subanestetiske doser av intravenøs ketamin (dvs. 10%-20% av de som brukes til anestesi) med en langt lavere frekvens av psykomimetiske reaksjoner. Disse bivirkningene er doseavhengige og kan minimeres ved å starte ketamin i lave doser, titrere sakte og samtidig starte et benzodiazepin eller haloperidol.

Gjennom årene har en rekke nociceptive (somatiske og viscerale) og nevropatiske smertetilstander blitt behandlet med subanestetiske doser av ketamin. Tidlige studier demonstrerte dens nytte ved behandling av smerte forbundet med sårbandasjer hos brannskadepasienter, som behandling for smerte etter alvorlige traumer og for kreftrelaterte smerter.

Racemisk ketamin har en oral biotilgjengelighet på ca. 17 %. Ved oral administrering i en dose på 0,5 mg/kg var plasmaketaminkonsentrasjonen av ketamin 40 ngml-1 (for samme i.m.-dose var plasmaketaminkonsentrasjonen 150 ng ml-1). Oral administrering er assosiert med mye større konsentrasjoner av metabolitten norketamin, noe som kan ha bidratt til den smertestillende effekten. Oralt administrert ketamin gjennomgår omfattende førstegangsmetabolisme, primært via N-de-metylering, noe som resulterer i lave ketaminkonsentrasjoner og høye norketaminkonsentrasjoner i blod og vev. Plasmanivåene som analgesi oppnås ved er 0,15 μg/ml etter intramuskulær administrering og 0,04 μg/ml etter oral administrering. Denne forskjellen kan forklares med en høyere norketaminkonsentrasjon på grunn av first-pass metabolisme. Denne hovedmetabolitten bidrar tilsynelatende til den antinociseptive effekten. Oral ketamin er mer potent (30 til 40 %) enn den subkutane ruten fordi førstepassasjemetabolismen konverterer ketamin til en aktiv smertestillende metabolitt.

Fordelene og skadene ved å legge ketamin til sterke smertestillende smertestillende midler som morfin for lindring av kreftsmerter er ennå ikke etablert. Bare to små randomiserte kontrollerte studier tyder på at når ketamin gis med morfin, kan det bidra til å kontrollere kreftsmerter. Disse dataene er imidlertid utilstrekkelige til å vurdere effektiviteten til ketamin i denne innstillingen. Så langt er det lite klinisk bevis som støtter denne praksisen, dessuten konkluderer The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 med at: "Nåværende bevis er utilstrekkelig til å vurdere fordelene og skadene av ketamin som en adjuvans til opioider for lindring av kreftsmerter. Flere randomiserte randomiserte kontrollerte studier er nødvendig."