암 환자의 통증 치료를 위한 오피오이드 보조제로서의 경구용 케타민

암 관련 통증 환자의 10~15%는 경구 또는 비경구 아편유사제를 기존의 보조 진통제와 교묘하게 병용해도 허용 가능한 수준의 통증 완화에 도달하지 못하는 것으로 추정되며, 난치성 통증은 진행성 암 환자의 최대 2%에서 발생합니다. . 종양-신경 구조 침범, 신경병성 통증, 피부 병변, 의원성(화학요법 및 방사선 요법 병변) 또는 허혈성 통증으로 인해 발생하는 고통스러운 상태는 비전통적인 약제 또는 중재적 관리 접근법의 사용과 같은 보다 공격적인 치료가 필요할 가능성이 가장 높은 상태입니다.

암 관련 통증 관리 기술의 상당한 발전과 다양한 약물의 증가에도 불구하고 많은 환자들이 적절한 통증 완화를 달성하지 못합니다. 다른 경우에는 부작용이나 통증 관리 전문 지식의 부족 또는 부족과 같은 요인으로 인해 이러한 치료법의 가용성이 제한될 수 있습니다. 또한, 아편유사제 내성의 발달과 오피오이드 용량 증량에 따른 부작용의 높은 발생률은 치료 실패의 원인이 될 수 있습니다.

난치성 통증에 대한 새로운 약리학적 접근법을 개발할 필요성은 여전히 ​​매우 중요합니다. 일반적으로 사용할 수 있는 가장 강력한 진통제는 여전히 오피오이드입니다.

여러 라인의 조사가 오피오이드 유도 통각과민 및 오피오이드 내성과 같은 오피오이드 내성 통증의 기저에 있을 수 있는 신경-생리학적 및 신경-화학적 메커니즘에 초점을 맞추어 특정 유형의 통증이 오피오이드에 상대적으로 저항하거나 그들의 유익한 효과로 발전할 수 있는 내성. 만성 통증 상태를 촉진하고 유지하는 데 있어 글루타메이트 신경전달이 담당하는 역할에 특별한 주의가 기울여졌습니다.

글루타메이트는 중추 신경계의 주요 흥분성 신경 전달 물질이며 일반적으로 척수의 중추 통증 경로에 시냅스될 때 통증 신호를 보내는 구심성 뉴런에 의해 방출됩니다. 말초 손상이나 염증으로 인해 글루타메이트가 지속적으로 방출되면 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체가 활성화됩니다. 이 활성화 과정은 척추 뉴런이 반복적인 통증 자극에 과민 반응하는 상태인 "감기" 통증 현상을 매개하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

임상적으로 관찰되는 신경병성 통증의 특징인 이질통(일반적으로 통증을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증) 및 통각과민(정상적으로 통증이 있는 자극에 대한 반응 증가)은 "감기" 통증의 표현입니다. . 최근 조사에 따르면 이 과정은 NMDA 수용체에서 글루타메이트의 효과를 차단하는 작용제에 의해 예방되거나 완화될 수 있습니다. 다른 조사에서는 NMDA 수용체 길항제가 오피오이드, 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 및 국소 마취제를 포함한 여러 종류의 약물의 진통 효능을 강화하는 데 유용할 수 있음이 밝혀졌습니다. 또한, NMDA 수용체 길항제는 아편유사제 내성 발달을 매개하거나 아편유도 통각과민의 난처한 증후군을 치료하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.

현재 임상에서 사용할 수 있는 소수의 NMDA 수용체 길항제 중에서 불행하게도 대부분은 치료 범위가 좁거나 비경구 투여가 필요합니다. 진해제로 가장 잘 알려진 Dextromethorphan은 경구 투여되며 비경쟁적 NMDA 길항제로서의 활성을 나타냅니다. 그러나 여러 임상시험에서 일반적으로 덱스트로메토르판이 신경병증성 통증 치료에 효과적인 것으로 나타나지 않았습니다.

펜시클리딘(PCP) 유도체 유사체인 케타민은 40년 이상 "해리성" 마취제를 만드는 데 사용되었습니다.

케타민에 대한 초기 경험에 따르면 때때로 마취 효과보다 오래 지속되는 진통 효과도 나타납니다. 케타민의 진통 효과의 메커니즘은 여전히 ​​논쟁의 대상이고 복합적일 가능성이 높지만 NMDA 수용체 부위의 길항 작용은 케타민의 마취 및 진통 효과 모두에서 중심적인 것으로 보입니다.

마취제로서의 케타민의 유용성은 수년 동안 진통제로서의 적용을 또한 제한해 온 성가신 정신 모방 효과에 의해 방해를 받았습니다. 그러나 최근 조사에 따르면 최면 상태 이하의 준마취 용량의 케타민 정맥주사(즉, 마취에 사용되는 것의 10%-20%)로 정신 모방 반응의 빈도가 훨씬 낮은 진통제가 생성될 수 있음이 나타났습니다. 이러한 부작용은 용량 의존적이며 저용량에서 케타민을 시작하고 천천히 적정하며 동시에 벤조디아제핀 또는 할로페리돌을 시작하여 최소화할 수 있습니다.

수년에 걸쳐 다양한 통각수용성(체성 및 내장) 및 신경병성 통증 상태가 케타민의 준마취 용량으로 치료되었습니다. 초기 연구에서는 중증 외상 후 통증 및 암 관련 통증에 대한 치료로서 화상 환자의 상처 드레싱과 관련된 통증 치료에 유용성을 입증했습니다.

라세믹 케타민의 경구 생체이용률은 약 17%입니다. 0.5mg/kg의 용량으로 경구 투여했을 때 케타민의 혈장 케타민 농도는 40ngml-1였습니다(동일한 근육 내 용량의 경우 혈장 케타민 농도는 150ngml-1이었습니다). 경구 투여는 진통 효과에 기여할 수 있는 대사산물인 노르케타민의 훨씬 더 높은 농도와 관련이 있습니다. 경구 투여된 케타민은 주로 N-탈메틸화를 통해 광범위한 1차 통과 대사를 거쳐 혈액 및 조직에서 낮은 케타민 농도와 높은 노르케타민 농도를 초래합니다. 무통증이 달성되는 혈장 농도는 근육내 투여 후 0.15μg/ml이고 경구 투여 후 0.04μg/ml입니다. 이러한 차이는 1차 통과 대사로 인한 더 높은 노르케타민 농도로 설명될 수 있습니다. 이 주요 대사산물은 분명히 항통증 효과에 기여합니다. 경구 케타민은 피하 경로보다 더 강력합니다(30~40%). 초회 통과 대사가 케타민을 활성 진통 대사산물로 전환하기 때문입니다.

암 통증 완화를 위한 모르핀과 같은 강력한 진통제 진통제에 케타민을 추가하는 이점과 피해는 아직 확립되지 않았습니다. 2건의 소규모 무작위 통제 시험에서만 케타민을 모르핀과 함께 투여하면 암 통증을 조절하는 데 도움이 될 수 있다고 제안합니다. 그러나 이러한 데이터는 이 환경에서 케타민의 효과를 평가하기에는 불충분합니다. 지금까지 이 관행을 뒷받침할 임상 증거가 거의 없으며, 더욱이 The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009는 다음과 같이 결론을 내립니다. 더 많은 무작위 무작위 통제 시험이 필요합니다."