Ketamina oral como adyuvante de los opioides para el tratamiento del dolor en pacientes con cáncer

Se estima que entre el 10 % y el 15 % de los pacientes con dolor relacionado con el cáncer no logran niveles aceptables de alivio del dolor incluso cuando los opioides orales o parenterales se combinan hábilmente con analgésicos adyuvantes convencionales y el dolor intratable se produce hasta en el 2 % de los pacientes con cáncer avanzado. . Las condiciones dolorosas derivadas de la afectación de la estructura nerviosa del tumor, el dolor neuropático, las lesiones cutáneas, las iatrogénicas (lesión de quimioterapia y radioterapia) o el dolor isquémico son las que con mayor probabilidad requerirán un tratamiento más agresivo, como el uso de agentes no convencionales o enfoques de manejo intervencionista.

A pesar del progreso considerable en las tecnologías de manejo del dolor relacionado con el cáncer y una gama cada vez mayor de medicamentos, muchos pacientes no logran lograr un alivio adecuado del dolor. En otros, la disponibilidad de estos tratamientos puede verse limitada por factores como los efectos secundarios o la falta de experiencia en el control del dolor. Además, el desarrollo de tolerancia a los opioides y la alta incidencia de efectos secundarios con dosis crecientes de opioides pueden contribuir al fracaso del tratamiento.

La necesidad de desarrollar nuevos enfoques farmacológicos para el dolor refractario sigue siendo de importancia crítica. La clase más potente de analgésicos disponibles para uso general siguen siendo los opioides.

Varias líneas de investigación se han centrado en los mecanismos neurofisiológicos y neuroquímicos que pueden ser la base del dolor resistente a los opioides, como la hiperalgesia inducida por los opioides y la tolerancia a los opioides que hacen que ciertos tipos de dolor sean relativamente resistentes a los opioides o que pueden ser la base de la tolerancia que pueden desarrollar a sus efectos beneficiosos. Se ha prestado especial atención al papel que desempeña la neurotransmisión del glutamato en la promoción y el mantenimiento de estados de dolor crónico.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central y normalmente lo liberan las neuronas aferentes que señalan el dolor cuando hacen sinapsis en las vías centrales del dolor en la médula espinal. La liberación persistente de glutamato, debido a una lesión o inflamación periférica, conduce a la activación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Se ha demostrado que este proceso de activación desempeña un papel crucial en la mediación del fenómeno del dolor "de cuerda", un estado en el que las neuronas espinales se vuelven hipersensibles a la estimulación dolorosa repetitiva.

Los fenómenos clínicamente observados de alodinia (dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor) e hiperalgesia (una mayor respuesta a un estímulo que normalmente es doloroso), que son los sellos distintivos del dolor neuropático, son expresiones de dolor "de cuerda". . Investigaciones recientes indican que este proceso se puede prevenir o mitigar mediante agentes que bloquean los efectos del glutamato en el receptor NMDA. Otras investigaciones han revelado que los antagonistas del receptor NMDA pueden ser útiles para potenciar la eficacia analgésica de varias clases de medicamentos, incluidos los opioides, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los anestésicos locales. Además, los antagonistas de los receptores de NMDA pueden desempeñar un papel importante en la mediación del desarrollo de la tolerancia a los opiáceos o en el tratamiento del desconcertante síndrome de hiperalgesia inducida por opiáceos.

De la pequeña cantidad de antagonistas de los receptores de NMDA actualmente disponibles para uso clínico, la mayoría, desafortunadamente, tiene una ventana terapéutica estrecha o requiere administración parenteral. El dextrometorfano, mejor conocido por su uso como agente antitusígeno, se dosifica por vía oral y muestra actividad como antagonista no competitivo de NMDA. Sin embargo, múltiples ensayos generalmente no han demostrado que el dextrometorfano sea efectivo para tratar el dolor neuropático.

La ketamina, un análogo derivado de la fenciclidina (PCP), se ha utilizado durante más de 40 años para producir anestesia "disociativa".

Las primeras experiencias con la ketamina revelaron que también producía analgesia que a veces superaba con creces sus efectos anestésicos. Aunque los mecanismos de los efectos analgésicos de la ketamina siguen siendo objeto de debate, y es probable que sean múltiples, el antagonismo en el sitio del receptor NMDA parece ser fundamental tanto para sus efectos anestésicos como analgésicos.

La utilidad de la ketamina como anestésico se ha visto obstaculizada por los molestos efectos psicomiméticos, que durante muchos años también han limitado su aplicación como analgésico. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que se puede producir analgesia con dosis subanestésicas subhipnóticas de ketamina intravenosa (es decir, 10%-20% de las utilizadas para la anestesia) con una frecuencia mucho menor de reacciones psicomiméticas. Estos efectos secundarios son dependientes de la dosis y se pueden minimizar comenzando con ketamina en dosis bajas, titulando lentamente y al mismo tiempo comenzando con una benzodiazepina o haloperidol.

A lo largo de los años, una variedad de estados de dolor nociceptivo (somático y visceral) y neuropático se han tratado con dosis subanestésicas de ketamina. Los primeros estudios demostraron su utilidad en el tratamiento del dolor asociado con los apósitos para heridas en pacientes quemados, como tratamiento para el dolor después de un traumatismo grave y para el dolor relacionado con el cáncer.

La ketamina racémica tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 17%. Cuando se administró por vía oral en una dosis de 0,5 mg/kg, la concentración de ketamina en plasma fue de 40 ngml-1 (para la misma dosis i.m., la concentración de ketamina en plasma fue de 150 ng ml-1). La administración oral se asocia con concentraciones mucho mayores del metabolito norketamina, lo que puede haber contribuido al efecto analgésico. La ketamina administrada por vía oral sufre un extenso metabolismo de primer paso, principalmente a través de la N-desmetilación, lo que da como resultado concentraciones bajas de ketamina y altas concentraciones de norketamina en la sangre y los tejidos. Los niveles plasmáticos a los que se alcanza la analgesia son de 0,15 μg/ml tras la administración intramuscular y de 0,04 μg/ml tras la administración oral. Esta diferencia puede explicarse por una mayor concentración de norketamina debido al metabolismo de primer paso. Este metabolito principal aparentemente contribuye al efecto antinociceptivo. La ketamina oral es más potente (30 a 40%) que la vía subcutánea porque el metabolismo de primer paso convierte la ketamina en un metabolito analgésico activo.

Aún no se han establecido los beneficios y los daños de agregar ketamina a analgésicos potentes como la morfina para el alivio del dolor por cáncer. Solo dos ensayos controlados aleatorios pequeños sugieren que cuando la ketamina se administra con morfina, puede ayudar a controlar el dolor del cáncer. Sin embargo, estos datos son insuficientes para evaluar la eficacia de la ketamina en este entorno. Hasta el momento, hay poca evidencia clínica para respaldar esta práctica; además, The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 concluye que: "La evidencia actual es insuficiente para evaluar los beneficios y daños de la ketamina como adyuvante de los opioides para el alivio del dolor del cáncer. Se necesitan más ensayos controlados aleatorios aleatorios".