Ketamina orale come coadiuvante degli oppioidi per il trattamento del dolore nei pazienti oncologici

Si stima che il 10%-15% dei pazienti con dolore correlato al cancro non raggiunga livelli accettabili di sollievo dal dolore anche quando gli oppioidi orali o parenterali sono abilmente combinati con analgesici adiuvanti convenzionali e il dolore intrattabile si verifica fino al 2% dei pazienti con cancro avanzato . Le condizioni dolorose derivanti dal coinvolgimento della struttura nervosa del tumore, il dolore neuropatico, le lesioni cutanee, il dolore iatrogeno (lesioni chemioterapiche e radioterapiche) o il dolore ischemico sono quelli che con maggiore probabilità richiedono un trattamento più aggressivo, come l'uso di agenti non convenzionali o approcci di gestione interventistica.

Nonostante i notevoli progressi nelle tecnologie di gestione del dolore correlato al cancro e una gamma sempre più ampia di farmaci, molti pazienti non riescono a ottenere un adeguato sollievo dal dolore. In altri, la disponibilità di questi trattamenti può essere limitata da fattori come gli effetti collaterali o la mancanza o la mancanza di esperienza nella gestione del dolore. Inoltre, lo sviluppo della tolleranza agli oppioidi e l'elevata incidenza di effetti collaterali con l'aumento della dose di oppioidi possono contribuire al fallimento del trattamento.

La necessità di sviluppare nuovi approcci farmacologici per il dolore refrattario rimane di fondamentale importanza. La classe più potente di analgesici disponibili per uso generale rimane quella degli oppioidi.

Diverse linee di indagine si sono concentrate sui meccanismi neurofisiologici e neurochimici che possono essere alla base del dolore resistente agli oppioidi, come l'iperalgesia indotta dagli oppioidi e la tolleranza agli oppioidi che causano alcuni tipi di dolore relativamente resistenti agli oppioidi o che possono essere alla base della tolleranza che può sviluppare i loro effetti benefici. Particolare attenzione è stata dedicata al ruolo svolto dalla neurotrasmissione del glutammato nel promuovere e mantenere gli stati di dolore cronico.

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale ed è normalmente rilasciato dai neuroni afferenti che segnalano il dolore mentre fanno sinapsi sulle vie centrali del dolore nel midollo spinale. Il rilascio persistente di glutammato, dovuto a danno periferico o infiammazione, porta all'attivazione dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA). È stato dimostrato che questo processo di attivazione gioca un ruolo cruciale nel mediare il fenomeno del dolore "ad esaurimento", uno stato in cui i neuroni spinali diventano iper-reattivi alla stimolazione dolorosa ripetitiva.

I fenomeni clinicamente osservati di allodinia (dolore dovuto a uno stimolo che normalmente non provoca dolore) e iperalgesia (aumentata risposta a uno stimolo normalmente doloroso), che sono i segni distintivi del dolore neuropatico, sono espressioni di dolore "di fine" . Recenti indagini indicano che questo processo può essere prevenuto o mitigato da agenti che bloccano gli effetti del glutammato sul recettore NMDA. Altre indagini hanno rivelato che gli antagonisti del recettore NMDA possono essere utili per potenziare l'efficacia analgesica di diverse classi di farmaci, inclusi oppioidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e anestetici locali. Inoltre, gli antagonisti del recettore NMDA possono svolgere un ruolo importante nel mediare lo sviluppo della tolleranza agli oppioidi o nel trattamento della sindrome sconcertante dell'iperalgesia indotta da oppiacei.

Del piccolo numero di antagonisti del recettore NMDA attualmente disponibili per l'uso clinico, la maggior parte, sfortunatamente, ha una finestra terapeutica ristretta o richiede la somministrazione parenterale. Il destrometorfano, meglio conosciuto per il suo uso come agente antitosse, viene somministrato per via orale e mostra attività come antagonista NMDA non competitivo. Numerosi studi, tuttavia, generalmente non hanno dimostrato che il destrometorfano sia efficace nel trattamento del dolore neuropatico.

La ketamina, un analogo derivato della fenciclidina (PCP), è stata utilizzata per più di 40 anni per produrre anestesia "dissociativa".

Le prime esperienze con la ketamina hanno rivelato che produceva anche analgesia che a volte durava di più dei suoi effetti anestetici. Sebbene i meccanismi degli effetti analgesici della ketamina rimangano oggetto di dibattito e siano probabilmente molteplici, l'antagonismo nel sito del recettore NMDA sembra essere centrale sia per i suoi effetti anestetici che analgesici.

L'utilità della ketamina come anestetico è stata ostacolata da fastidiosi effetti psicomimetici, che per molti anni hanno anche limitato la sua applicazione come analgesico. Recenti indagini hanno dimostrato, tuttavia, che l'analgesia può essere prodotta con dosi sub-ipnotiche sub-anestetiche di ketamina per via endovenosa (cioè, 10%-20% di quelle utilizzate per l'anestesia) con una frequenza molto inferiore di reazioni psicomimetiche. Questi effetti collaterali dipendono dalla dose e possono essere ridotti al minimo iniziando la ketamina a basse dosi, titolando lentamente e contemporaneamente iniziando una benzodiazepina o aloperidolo.

Nel corso degli anni una varietà di stati dolorosi nocicettivi (somatici e viscerali) e neuropatici sono stati trattati con dosi subanestetiche di ketamina. I primi studi hanno dimostrato la sua utilità nel trattamento del dolore associato alle medicazioni delle ferite nei pazienti ustionati, come trattamento per il dolore dopo un grave trauma e per il dolore correlato al cancro.

La ketamina racemica ha una biodisponibilità orale di circa il 17%. Quando somministrata per via orale in una dose di 0,5 mg/kg, la concentrazione plasmatica di ketamina era di 40 ngml-1 (per la stessa dose i.m. la concentrazione plasmatica di ketamina era di 150 ng ml-1). La somministrazione orale è associata a concentrazioni molto maggiori del metabolita norketamina, che può aver contribuito all'effetto analgesico. La ketamina somministrata per via orale subisce un esteso metabolismo di primo passaggio, principalmente tramite N-de-metilazione, con conseguenti basse concentrazioni di ketamina e alte concentrazioni di norketamina nel sangue e nei tessuti. I livelli plasmatici ai quali si ottiene l'analgesia sono 0,15 μg/ml dopo somministrazione intramuscolare e 0,04 μg/ml dopo somministrazione orale. Questa differenza può essere spiegata da una maggiore concentrazione di norketamina dovuta al metabolismo di primo passaggio. Questo principale metabolita contribuisce apparentemente all'effetto antinocicettivo La ketamina orale è più potente (dal 30 al 40%) rispetto alla via sottocutanea perché il metabolismo di primo passaggio converte la ketamina in un metabolita analgesico attivo.

I benefici e i danni dell'aggiunta di ketamina a forti antidolorifici analgesici come la morfina per alleviare il dolore da cancro non sono ancora stati stabiliti. Solo due piccoli studi controllati randomizzati suggeriscono che quando la ketamina viene somministrata con la morfina può aiutare a controllare il dolore da cancro. Tuttavia, questi dati non sono sufficienti per valutare l'efficacia della ketamina in questo contesto. Finora ci sono poche prove cliniche a sostegno di questa pratica, inoltre, il Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 conclude che: "Le prove attuali sono insufficienti per valutare i benefici e i danni della ketamina come coadiuvante degli oppioidi per alleviare il dolore da cancro. Sono necessari più studi randomizzati controllati randomizzati".