Perorální ketamin jako adjuvans k opioidům pro léčbu bolesti u pacientů s rakovinou

Odhaduje se, že 10 % až 15 % pacientů s bolestí související s rakovinou nedosáhne přijatelné úrovně úlevy od bolesti, i když jsou perorální nebo parenterální opioidy obratně kombinovány s konvenčními adjuvantními analgetiky a až u 2 % pacientů s pokročilou rakovinou se vyskytuje nezvladatelná bolest. . Bolestivé stavy vyplývající z postižení struktury nádoru a nervu, neuropatická bolest, kožní léze, iatrogenní (léze při chemoterapii a radioterapii) nebo ischemická bolest jsou ty, které s největší pravděpodobností vyžadují agresivnější léčbu, jako je použití nekonvenčních prostředků nebo intervenční léčebné přístupy.

Navzdory značnému pokroku v technologiích léčby bolesti související s rakovinou a zvýšenému rozšiřování škály léků se mnoha pacientům nedaří dosáhnout adekvátní úlevy od bolesti. V jiných případech může být dostupnost těchto léčeb omezena takovými faktory, jako jsou vedlejší účinky nebo nedostatek odborných znalostí v oblasti zvládání bolesti. Dále může k selhání léčby přispívat rozvoj tolerance k opioidům a vysoký výskyt nežádoucích účinků se zvyšující se dávkou opioidů.

Potřeba vyvinout nové farmakologické přístupy pro refrakterní bolest zůstává kriticky důležitá. Nejúčinnější skupinou analgetik dostupných pro obecné použití zůstávají opioidy.

Několik linií výzkumu se zaměřilo na neurofyziologické a neurochemické mechanismy, které mohou být základem bolesti odolné vůči opioidům, jako je hyperalgezie vyvolaná opioidy a tolerance k opioidům způsobují, že určité typy bolesti jsou relativně odolné vůči opioidům nebo které mohou být základem bolesti. tolerance, která se může rozvíjet k jejich blahodárným účinkům. Zvláštní pozornost byla věnována úloze, kterou hraje glutamátová neurotransmise při podpoře a udržování stavů chronické bolesti.

Glutamát je primární excitační neurotransmiter centrálního nervového systému a je normálně uvolňován aferentními neurony signalizujícími bolest, když se synapsují na centrálních drahách bolesti v míše. Trvalé uvolňování glutamátu v důsledku periferního poranění nebo zánětu vede k aktivaci N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů. Ukázalo se, že tento proces aktivace hraje klíčovou roli při zprostředkování fenoménu „wind up“ bolesti, což je stav, ve kterém míšní neurony hyperreagují na opakovanou bolestivou stimulaci.

Klinicky pozorované jevy alodynie (bolest způsobená stimulem, který normálně bolest nevyvolává) a hyperalgezie (zvýšená reakce na stimul, který je normálně bolestivý), které jsou charakteristickým znakem neuropatické bolesti, jsou výrazy „navíjecí“ bolesti. . Nedávné výzkumy ukazují, že tomuto procesu lze zabránit nebo jej zmírnit pomocí činidel, která blokují účinky glutamátu na NMDA receptoru. Další výzkumy odhalily, že antagonisté NMDA receptoru mohou být užiteční při potencování analgetické účinnosti několika tříd léků, včetně opioidů, nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) a lokálních anestetik. Kromě toho mohou antagonisté NMDA receptoru hrát důležitou roli při zprostředkování rozvoje opioidní tolerance nebo při léčbě zmateného syndromu hyperalgezie vyvolané opiáty.

Z malého počtu antagonistů NMDA receptorů, které jsou v současnosti dostupné pro klinické použití, má většina bohužel buď úzké terapeutické okno, nebo vyžaduje parenterální podávání. Dextromethorfan, nejlépe známý pro své použití jako antitusikum, se podává orálně a vykazuje aktivitu jako nekompetitivní antagonista NMDA. Mnohočetné studie však obecně neprokázaly, že by dextromethorfan byl účinný při léčbě neuropatické bolesti.

Ketamin, analog derivátu fencyklidinu (PCP), se používá více než 40 let k výrobě „disociativní“ anestezie.

Dřívější zkušenosti s ketaminem ukázaly, že také produkoval analgezii, která někdy přečkala její anestetické účinky. Ačkoli mechanismy analgetických účinků ketaminu zůstávají předmětem diskuse a jsou pravděpodobně mnohočetné, zdá se, že antagonismus v místě NMDA-receptoru je ústředním prvkem jak jeho anestetických, tak analgetických účinků.

Využitelnost ketaminu jako anestetika byla omezena obtížnými psychomimetickými účinky, které po mnoho let také omezovaly jeho použití jako analgetika. Nedávné výzkumy však ukázaly, že analgezii lze dosáhnout subhypnotickými subanestetickými dávkami intravenózního ketaminu (tj. 10 % až 20 % dávek používaných pro anestezii) s mnohem nižší frekvencí psychomimetických reakcí. Tyto vedlejší účinky jsou závislé na dávce a lze je minimalizovat zahájením ketaminu v nízkých dávkách, pomalou titrací a současným zahájením podávání benzodiazepinu nebo haloperidolu.

V průběhu let byla řada nociceptivních (somatických a viscerálních) a neuropatických bolestivých stavů léčena subanestetickými dávkami ketaminu. Dřívější studie prokázaly jeho užitečnost při léčbě bolesti spojené s obvazy ran u pacientů s popáleninami, jako léčba bolesti po těžkém traumatu a bolesti související s rakovinou.

Racemický ketamin má orální biologickou dostupnost přibližně 17 %. Při orálním podání v dávce 0,5 mg/kg byla koncentrace ketaminu v plazmě ketaminu 40 ngml-1 (pro stejnou i.m. dávku byla koncentrace ketaminu v plazmě 150 ng ml-1). Perorální podání je spojeno s mnohem vyššími koncentracemi metabolitu norketaminu, což může přispět k analgetickému účinku. Orálně podávaný ketamin podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu, primárně prostřednictvím N-demethylace, což má za následek nízké koncentrace ketaminu a vysoké koncentrace norketaminu v krvi a tkáni. Plazmatické hladiny, při kterých je dosaženo analgezie, jsou 0,15 μg/ml po intramuskulárním podání a 0,04 μg/ml po perorálním podání. Tento rozdíl lze vysvětlit vyšší koncentrací norketaminu v důsledku metabolismu prvního průchodu játry. Tento hlavní metabolit zřejmě přispívá k antinociceptivnímu účinku Perorální ketamin je účinnější (30 až 40 %) než subkutánní podání, protože metabolismus prvního průchodu přeměňuje ketamin na aktivní analgetický metabolit.

Přínosy a poškození přidání ketaminu k silným analgetikům proti bolesti, jako je morfin, pro úlevu od bolesti při rakovině nejsou dosud stanoveny. Pouze dvě malé randomizované kontrolované studie naznačují, že když je ketamin podáván s morfinem, může pomoci kontrolovat bolest při rakovině. Tyto údaje jsou však nedostatečné pro posouzení účinnosti ketaminu v tomto prostředí. Dosud existuje jen málo klinických důkazů na podporu této praxe, navíc The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 dochází k závěru, že: „Současné důkazy jsou nedostatečné k posouzení přínosů a škod ketaminu jako adjuvans k opioidům pro úlevu od bolesti způsobené rakovinou. Je zapotřebí více randomizovaných randomizovaných kontrolovaných studií“.