Oral ketamin som adjuvans till opioider för smärtbehandling hos cancerpatienter

Det uppskattas att 10–15 % av patienterna med cancerrelaterad smärta inte uppnår acceptabla nivåer av smärtlindring även när orala eller parenterala opioider på ett skickligt sätt kombineras med konventionella adjuvanta analgetika och svårbehandlad smärta förekommer hos upp till 2 % av avancerade cancerpatienter. . Smärtsamma tillstånd som härrör från involvering av tumör-nervstruktur, neuropatisk smärta, hudskador, iatrogen (kemo- och strålbehandlingsskada) eller ischemisk smärta är de som mest sannolikt kräver mer aggressiv behandling, såsom användning av okonventionella medel eller interventionella behandlingsmetoder.

Trots avsevärda framsteg inom teknologierna för cancerrelaterad smärtbehandling och ett ökat utbud av mediciner, misslyckas många patienter med att uppnå adekvat smärtlindring. I andra fall kan tillgången på dessa behandlingar vara begränsad av sådana faktorer som biverkningar eller brist på eller smärtbehandlingsexpertis. Vidare kan utvecklingen av opioidtolerans och den höga förekomsten av biverkningar med eskalerande dos opioid bidra till behandlingsmisslyckande.

Behovet av att utveckla nya farmakologiska metoder för refraktär smärta är fortfarande av avgörande betydelse. Den mest potenta klassen av analgetika som finns tillgänglig för allmänt bruk är fortfarande opioider.

Flera undersökningslinjer har fokuserat på de neurofysiologiska såväl som neurokemiska mekanismer som kan ligga bakom opioidresistent smärta, såsom opioidinducerad hyperalgesi och opioidtolerans gör att vissa typer av smärta är relativt resistenta mot opioiderna eller som kan ligga bakom tolerans som kan utvecklas till deras gynnsamma effekter. Särskild uppmärksamhet har ägnats åt den roll som glutamat-neurotransmission spelar för att främja och upprätthålla kroniska smärttillstånd.

Glutamat är den primära excitatoriska signalsubstansen i det centrala nervsystemet och frisätts normalt av smärtsignalerande afferenta neuroner när de synapsar på centrala smärtvägar i ryggmärgen. Den ihållande frisättningen av glutamat, på grund av perifer skada eller inflammation, leder till aktivering av N-metyl-D-aspartat (NMDA) receptorer. Denna aktiveringsprocess har visat sig spela en avgörande roll för att förmedla fenomenet "vinda upp" smärta, ett tillstånd där spinala neuroner blir hyperkänsliga för upprepad smärtsam stimulering.

De kliniskt observerade fenomenen allodyni (smärta på grund av en stimulans som normalt inte framkallar smärta) och hyperalgesi (en ökad respons på ett stimulus som normalt är smärtsamt), som är kännetecknen för neuropatisk smärta, är uttryck för "avveckla" smärta . Nyligen genomförda undersökningar indikerar att denna process kan förhindras eller mildras av medel som blockerar effekterna av glutamat vid NMDA-receptorn. Andra undersökningar har visat att NMDA-receptorantagonister kan vara användbara för att potentiera den analgetiska effekten av flera klasser av mediciner, inklusive opioider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och lokalanestetika. Dessutom kan NMDA-receptorantagonister spela en viktig roll i att mediera utvecklingen av opioidtolerans eller vid behandling av det förvirrande syndromet av opiatinducerad hyperalgesi.

Av det lilla antal NMDA-receptorantagonister som för närvarande är tillgängliga för klinisk användning, har de flesta tyvärr antingen ett smalt terapeutiskt fönster eller kräver parenteral administrering. Dextrometorfan, mest känd för sin användning som hostdämpande medel, doseras oralt och visar aktivitet som en icke-kompetitiv NMDA-antagonist. Flera försök har emellertid i allmänhet inte visat att dextrometorfan är effektivt vid behandling av neuropatisk smärta.

Ketamin, en analog av fencyklidinderivat (PCP), har använts i mer än 40 år för att producera "dissociativ" anestesi.

Tidig erfarenhet av ketamin avslöjade att det också producerade smärtlindring som ibland överlevde dess anestetiska effekter. Även om mekanismerna för ketamins analgetiska effekter förblir föremål för debatt, och sannolikt är flera, verkar antagonism vid NMDA-receptorstället vara centralt för både dess anestetiska och smärtstillande effekter.

Ketamins användbarhet som bedövningsmedel har hämmats av besvärliga psykomimetiska effekter, som under många år också har begränsat dess användning som smärtstillande medel. Nyligen genomförda undersökningar har emellertid visat att analgesi kan framställas med subhypnotiska subanestetiska doser av intravenöst ketamin (dvs. 10%-20% av de som används för anestesi) med en mycket lägre frekvens av psykomimetiska reaktioner. Dessa biverkningar är dosberoende och kan minimeras genom att starta ketamin i låga doser, långsamt titrera och samtidigt starta ett bensodiazepin eller haloperidol.

Under åren har en mängd olika nociceptiva (somatiska och viscerala) och neuropatiska smärttillstånd behandlats med subanestetiska doser av ketamin. Tidiga studier visade dess användbarhet vid behandling av smärta i samband med sårförband hos brännskadapatienter, som behandling för smärta efter allvarliga trauman och för cancerrelaterad smärta.

Racemisk ketamin har en oral biotillgänglighet på cirka 17 %. Vid oral administrering i en dos av 0,5 mg/kg var plasmaketaminkoncentrationen av ketamin 40 ngml-1 (för samma i.m.-dos var plasmaketaminkoncentrationen 150 ng ml-1). Oral administrering är förknippad med mycket högre koncentrationer av metaboliten norketamin, vilket kan ha bidragit till den analgetiska effekten. Oralt administrerat ketamin genomgår omfattande första passage-metabolism, främst via N-de-metylering, vilket resulterar i låga ketaminkoncentrationer och höga norketaminkoncentrationer i blod och vävnad. Plasmanivåerna vid vilka analgesi uppnås är 0,15 μg/ml efter intramuskulär administrering och 0,04 μg/ml efter oral administrering. Denna skillnad kan förklaras av en högre norketaminkoncentration på grund av first-pass metabolism. Denna huvudmetabolit bidrar tydligen till den antinociceptiva effekten Oralt ketamin är mer potent (30 till 40 %) än subkutana eftersom första passage-metabolismen omvandlar ketamin till en aktiv smärtstillande metabolit.

Fördelarna och skadorna av att lägga till ketamin till starka smärtstillande medel som morfin för lindring av cancersmärta är ännu inte fastställda. Endast två små randomiserade kontrollerade studier tyder på att när ketamin ges med morfin kan det hjälpa till att kontrollera cancersmärta. Dessa data är dock otillräckliga för att bedöma effektiviteten av ketamin i denna miljö. Hittills finns det få kliniska bevis som stödjer denna praxis, dessutom drar The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 slutsatsen att: "Nuvarande bevis är otillräckligt för att bedöma fördelarna och skadorna av ketamin som adjuvans till opioider för lindring av cancersmärta. Fler randomiserade randomiserade kontrollerade prövningar behövs”.