Orales Ketamin als Adjuvans zu Opioiden zur Schmerzbehandlung bei Krebspatienten

Es wird geschätzt, dass 10–15 % der Patienten mit krebsbedingten Schmerzen keine akzeptable Schmerzlinderung erreichen, selbst wenn orale oder parenterale Opioide geschickt mit konventionellen adjuvanten Analgetika kombiniert werden, und bei bis zu 2 % der fortgeschrittenen Krebspatienten treten hartnäckige Schmerzen auf . Schmerzzustände, die durch eine Tumor-Nervenstruktur-Beteiligung, neuropathische Schmerzen, Hautläsionen, iatrogene (Chemo- und Strahlentherapie-Läsion) oder ischämische Schmerzen entstehen, erfordern am wahrscheinlichsten eine aggressivere Behandlung, wie z. B. den Einsatz unkonventioneller Wirkstoffe oder interventioneller Behandlungsansätze.

Trotz erheblicher Fortschritte in der Technologie zur Behandlung krebsbedingter Schmerzen und einer immer breiteren Palette an Medikamenten gelingt es vielen Patienten nicht, eine ausreichende Schmerzlinderung zu erreichen. In anderen Fällen kann die Verfügbarkeit dieser Behandlungen durch Faktoren wie Nebenwirkungen oder mangelnde Erfahrung in der Schmerzbehandlung eingeschränkt sein. Darüber hinaus können die Entwicklung einer Opioidtoleranz und die hohe Häufigkeit von Nebenwirkungen bei steigender Opioiddosis zum Versagen der Behandlung beitragen.

Die Notwendigkeit, neue pharmakologische Ansätze für refraktäre Schmerzen zu entwickeln, bleibt von entscheidender Bedeutung. Die wirksamste Klasse von Analgetika, die für den allgemeinen Gebrauch zur Verfügung stehen, sind nach wie vor die Opioide.

Mehrere Forschungsrichtungen haben sich auf die neurophysiologischen und neurochemischen Mechanismen konzentriert, die opioidresistenten Schmerzen zugrunde liegen können, wie z Toleranz, die ihre wohltuende Wirkung entfalten kann. Besonderes Augenmerk wurde auf die Rolle der Glutamat-Neurotransmission bei der Förderung und Aufrechterhaltung chronischer Schmerzzustände gelegt.

Glutamat ist der primäre erregende Neurotransmitter des Zentralnervensystems und wird normalerweise von schmerzsignalisierenden afferenten Neuronen freigesetzt, wenn diese über zentrale Schmerzbahnen im Rückenmark synapsieren. Die anhaltende Freisetzung von Glutamat aufgrund einer peripheren Verletzung oder Entzündung führt zur Aktivierung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren. Es hat sich gezeigt, dass dieser Aktivierungsprozess eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung des Phänomens des „Wind-up“-Schmerzes spielt, einem Zustand, bei dem spinale Neuronen überempfindlich auf wiederholte schmerzhafte Stimulation reagieren.

Die klinisch beobachteten Phänomene Allodynie (Schmerz aufgrund eines Reizes, der normalerweise keinen Schmerz hervorruft) und Hyperalgesie (verstärkte Reaktion auf einen Reiz, der normalerweise schmerzhaft ist), die die Kennzeichen neuropathischer Schmerzen sind, sind Ausdruck von „Wind-Up“-Schmerzen . Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass dieser Prozess durch Wirkstoffe verhindert oder abgeschwächt werden kann, die die Wirkung von Glutamat am NMDA-Rezeptor blockieren. Andere Untersuchungen haben gezeigt, dass NMDA-Rezeptorantagonisten bei der Verstärkung der analgetischen Wirksamkeit verschiedener Medikamentenklassen nützlich sein können, darunter Opioide, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Lokalanästhetika. Darüber hinaus könnten NMDA-Rezeptorantagonisten eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der Entwicklung einer Opioidtoleranz oder bei der Behandlung des verwirrenden Syndroms der Opiat-induzierten Hyperalgesie spielen.

Leider haben die meisten der wenigen NMDA-Rezeptorantagonisten, die derzeit für den klinischen Einsatz zur Verfügung stehen, entweder ein enges therapeutisches Fenster oder erfordern eine parenterale Verabreichung. Dextromethorphan, das vor allem für seine Verwendung als Antitussivum bekannt ist, wird oral verabreicht und zeigt Aktivität als nicht-kompetitiver NMDA-Antagonist. Mehrere Studien haben jedoch im Allgemeinen nicht gezeigt, dass Dextromethorphan bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen wirksam ist.

Ketamin, ein Phencyclidin (PCP)-Derivat-Analogon, wird seit mehr als 40 Jahren zur Herstellung einer „dissoziativen“ Anästhesie eingesetzt.

Frühe Erfahrungen mit Ketamin zeigten, dass es auch eine Analgesie hervorrief, die manchmal die betäubende Wirkung deutlich übertraf. Obwohl die Mechanismen der analgetischen Wirkung von Ketamin weiterhin umstritten sind und wahrscheinlich vielfältig sind, scheint der Antagonismus an der NMDA-Rezeptorstelle sowohl für die anästhetische als auch für die analgetische Wirkung von zentraler Bedeutung zu sein.

Der Nutzen von Ketamin als Anästhetikum wurde durch störende psychomimetische Wirkungen beeinträchtigt, die über viele Jahre auch seine Anwendung als Analgetikum einschränkten. Jüngste Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass mit subhypnotischen subanästhetischen Dosen von intravenösem Ketamin (dh 10–20 % der für die Anästhesie verwendeten Dosen) eine Analgesie erzeugt werden kann, wobei die Häufigkeit psychomimetischer Reaktionen weitaus geringer ist. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können minimiert werden, indem man mit der Einnahme von Ketamin in niedrigen Dosen beginnt, langsam titriert und gleichzeitig mit der Einnahme von Benzodiazepinen oder Haloperidolen beginnt.

Im Laufe der Jahre wurde eine Vielzahl nozizeptiver (somatischer und viszeraler) und neuropathischer Schmerzzustände mit subanästhetischen Ketamindosen behandelt. Frühe Studien zeigten seinen Nutzen bei der Behandlung von Schmerzen, die mit Wundauflagen bei Verbrennungspatienten einhergehen, als Behandlung von Schmerzen nach einem schweren Trauma und bei krebsbedingten Schmerzen.

Racemisches Ketamin hat eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 17 %. Bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 0,5 mg/kg betrug die Plasmaketaminkonzentration von Ketamin 40 ngml-1 (bei der gleichen i.m.-Dosis betrug die Plasmaketaminkonzentration 150 ngml-1). Die orale Verabreichung ist mit viel höheren Konzentrationen des Metaboliten Norketamin verbunden, was möglicherweise zur analgetischen Wirkung beigetragen hat. Oral verabreichtes Ketamin durchläuft einen umfangreichen First-Pass-Metabolismus, hauptsächlich über N-Demethylierung, was zu niedrigen Ketaminkonzentrationen und hohen Norketaminkonzentrationen in Blut und Gewebe führt. Die Plasmaspiegel, bei denen eine Analgesie erreicht wird, betragen 0,15 μg/ml nach intramuskulärer Verabreichung und 0,04 μg/ml nach oraler Verabreichung. Dieser Unterschied kann durch eine höhere Norketaminkonzentration aufgrund des First-Pass-Metabolismus erklärt werden. Dieser Hauptmetabolit trägt offenbar zur antinozizeptiven Wirkung bei. Orales Ketamin ist wirksamer (30 bis 40 %) als der subkutane Weg, da der First-Pass-Metabolismus Ketamin in einen aktiven analgetischen Metaboliten umwandelt.

Der Nutzen und Schaden der Zugabe von Ketamin zu einem starken Schmerzmittel wie Morphin zur Linderung von Krebsschmerzen ist noch nicht geklärt. Nur zwei kleine randomisierte kontrollierte Studien deuten darauf hin, dass die Gabe von Ketamin zusammen mit Morphin zur Kontrolle von Krebsschmerzen beitragen kann. Diese Daten reichen jedoch nicht aus, um die Wirksamkeit von Ketamin in diesem Umfeld zu beurteilen. Bisher gibt es kaum klinische Beweise, die diese Praxis stützen, außerdem kommt die Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 zu dem Schluss: „Die aktuellen Beweise reichen nicht aus, um den Nutzen und Schaden von Ketamin als Adjuvans zu Opioiden zur Linderung von Krebsschmerzen zu bewerten.“ Es sind mehr randomisierte, randomisierte, kontrollierte Studien erforderlich.“