Doustna ketamina jako adiuwant do opioidów w leczeniu bólu u pacjentów z rakiem

Szacuje się, że 10-15% pacjentów z bólem związanym z chorobą nowotworową nie osiąga akceptowalnego poziomu łagodzenia bólu, nawet jeśli doustne lub pozajelitowe opioidy są umiejętnie łączone z konwencjonalnymi adiuwantowymi lekami przeciwbólowymi, a trudny do leczenia ból występuje nawet u 2% pacjentów z zaawansowanym rakiem . Bolesne stany wynikające z zajęcia struktur nerwowych guza, ból neuropatyczny, zmiany skórne, ból jatrogenny (zmiany po chemio- i radioterapii) lub ból niedokrwienny najprawdopodobniej wymagają bardziej agresywnego leczenia, takiego jak zastosowanie niekonwencjonalnych środków lub postępowanie interwencyjne.

Pomimo znacznego postępu w technologiach leczenia bólu związanego z chorobą nowotworową oraz coraz szerszej gamy leków, u wielu pacjentów nie udaje się uzyskać odpowiedniego uśmierzenia bólu. W innych dostępność tych metod leczenia może być ograniczona przez takie czynniki, jak skutki uboczne lub brak wiedzy na temat leczenia bólu. Ponadto rozwój tolerancji na opioidy i wysoka częstość występowania działań niepożądanych wraz ze wzrostem dawki opioidu może przyczynić się do niepowodzenia leczenia.

Potrzeba opracowania nowych podejść farmakologicznych do leczenia bólu opornego na leczenie ma nadal kluczowe znaczenie. Najsilniejszą klasą leków przeciwbólowych dostępnych do ogólnego użytku pozostają opioidy.

Kilka kierunków badań skupiło się na mechanizmach neurofizjologicznych i neurochemicznych, które mogą leżeć u podstaw bólu opornego na opioidy, takich jak przeczulica bólowa wywołana opioidami i tolerancja opioidów, powodująca, że ​​niektóre rodzaje bólu są względnie odporne na opioidy lub które mogą leżeć u podstaw tolerancja, która może rozwinąć się w kierunku ich korzystnych skutków. Szczególną uwagę zwrócono na rolę neuroprzekaźnictwa glutaminianu w promowaniu i podtrzymywaniu przewlekłych stanów bólowych.

Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym ośrodkowego układu nerwowego i jest zwykle uwalniany przez neurony doprowadzające sygnalizujące ból podczas synapsy na ośrodkowych ścieżkach bólu w rdzeniu kręgowym. Trwałe uwalnianie glutaminianu, spowodowane urazem obwodowym lub stanem zapalnym, prowadzi do aktywacji receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Wykazano, że ten proces aktywacji odgrywa kluczową rolę w pośredniczeniu w zjawisku „nakręcania” bólu, czyli stanu, w którym neurony rdzeniowe stają się nadreaktywne na powtarzającą się bolesną stymulację.

Obserwowane klinicznie zjawisko allodynii (ból wywołany bodźcem, który normalnie nie wywołuje bólu) i przeczulicą bólową (nasilona reakcja na bodziec, który normalnie jest bolesny), które są cechami charakterystycznymi bólu neuropatycznego, są wyrazem bólu „nakręcającego się” . Ostatnie badania wskazują, że temu procesowi można zapobiegać lub łagodzić go środkami blokującymi działanie glutaminianu na receptor NMDA. Inne badania wykazały, że antagoniści receptora NMDA mogą być użyteczni we wzmacnianiu skuteczności przeciwbólowej kilku klas leków, w tym opioidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i miejscowych środków znieczulających. Ponadto antagoniści receptora NMDA mogą odgrywać ważną rolę w pośredniczeniu w rozwoju tolerancji na opioidy lub w leczeniu kłopotliwego zespołu hiperalgezji wywołanej opiatami.

Spośród niewielkiej liczby antagonistów receptora NMDA dostępnych obecnie do użytku klinicznego większość niestety ma wąskie okno terapeutyczne lub wymaga podawania pozajelitowego. Dekstrometorfan, najbardziej znany ze swojego zastosowania jako środek przeciwkaszlowy, jest podawany doustnie i wykazuje aktywność jako niekompetycyjny antagonista NMDA. Jednak liczne badania generalnie nie wykazały skuteczności dekstrometorfanu w leczeniu bólu neuropatycznego.

Ketamina, analog pochodnej fencyklidyny (PCP), jest używana od ponad 40 lat do wytwarzania znieczulenia „dysocjacyjnego”.

Wczesne doświadczenia z ketaminą ujawniły, że powoduje ona również działanie przeciwbólowe, które czasami trwa znacznie dłużej niż działanie znieczulające. Chociaż mechanizmy działania przeciwbólowego ketaminy pozostają przedmiotem debaty i prawdopodobnie jest ich wiele, antagonizm w miejscu receptora NMDA wydaje się mieć kluczowe znaczenie zarówno dla jej działania znieczulającego, jak i przeciwbólowego.

Użyteczność ketaminy jako środka znieczulającego została ograniczona przez kłopotliwe efekty psychomimetyczne, które przez wiele lat ograniczały również jej zastosowanie jako środka przeciwbólowego. Ostatnie badania wykazały jednak, że analgezję można uzyskać za pomocą subnasennych dawek ketaminy podawanej dożylnie (tj. 10%-20% stosowanych do znieczulenia) przy znacznie mniejszej częstości reakcji psychomimetycznych. Te działania niepożądane są zależne od dawki i można je zminimalizować, rozpoczynając podawanie ketaminy od małych dawek, powoli zwiększając dawkę i jednocześnie rozpoczynając podawanie benzodiazepiny lub haloperidolu.

Przez lata różne stany bólu nocyceptywnego (somatycznego i trzewnego) i neuropatycznego były leczone subanestetycznymi dawkami ketaminy. Wczesne badania wykazały jego przydatność w leczeniu bólu związanego z opatrunkami na rany u pacjentów z oparzeniami, w leczeniu bólu po ciężkim urazie i bólu związanego z rakiem.

Racemiczna ketamina ma biodostępność po podaniu doustnym na poziomie około 17%. Po podaniu doustnym w dawce 0,5 mg/kg stężenie ketaminy w osoczu wynosiło 40 ngml-1 (dla tej samej dawki domięśniowej stężenie ketaminy w osoczu wynosiło 150 ng ml-1). Podawanie doustne wiąże się ze znacznie większymi stężeniami metabolitu norketaminy, co mogło przyczynić się do efektu przeciwbólowego. Ketamina podawana doustnie podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, głównie poprzez N-demetylację, co skutkuje niskimi stężeniami ketaminy i wysokimi stężeniami norketaminy we krwi i tkankach. Stężenia w osoczu, przy których uzyskuje się działanie przeciwbólowe, wynoszą 0,15 μg/ml po podaniu domięśniowym i 0,04 μg/ml po podaniu doustnym. Różnicę tę można wytłumaczyć wyższym stężeniem norketaminy w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia. Ten główny metabolit najwyraźniej przyczynia się do działania przeciwbólowego. Ketamina podawana doustnie jest silniejsza (30 do 40%) niż podawana podskórnie, ponieważ metabolizm pierwszego przejścia przekształca ketaminę w aktywny metabolit o działaniu przeciwbólowym.

Korzyści i szkody wynikające z dodania ketaminy do silnych środków przeciwbólowych, takich jak morfina, w celu złagodzenia bólu nowotworowego, nie zostały jeszcze ustalone. Tylko dwa małe randomizowane kontrolowane badania sugerują, że podawanie ketaminy z morfiną może pomóc w kontrolowaniu bólu nowotworowego. Dane te są jednak niewystarczające, aby ocenić skuteczność ketaminy w tym ustawieniu. Jak dotąd istnieje niewiele dowodów klinicznych potwierdzających tę praktykę, ponadto baza danych Cochrane z przeglądów systematycznych 2009 stwierdza, że: „Aktualne dowody są niewystarczające, aby ocenić korzyści i szkody związane ze stosowaniem ketaminy jako adiuwanta w stosunku do opioidów w celu złagodzenia bólu nowotworowego. Potrzebnych jest więcej randomizowanych, kontrolowanych badań z randomizacją”.