進行固形腫瘍患者の心電図および薬物動態心電図ダイナミクスを評価するためのチボザニブの心臓安全性研究

包含基準

• 18歳以上の男性または女性。
• 組織学的または細胞学的証拠による進行性固形腫瘍悪性腫瘍の診断。
• 標準治療後に再発または進行した、または標準治療が失敗した転移性または切除不能な進行悪性腫瘍。または現在標準治療が存在しないもの。または、どの被験者が候補者ではないか、標準治療を受けることを望まないのか。
• 腫瘍は現在、治癒的な外科的介入を受けられません。
• 以前の手術、放射線療法、または全身性抗腫瘍療法の影響からの回復。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータスが 0 または 1、および平均余命が 3 か月以上。
• 治験責任医師の意見では、甲状腺機能はよく制御されている。
• インフォームドコンセントフォーム（ICF）を理解し、署名する意思があり、用量と訪問スケジュールを遵守できる。

除外基準

- 授乳中、妊娠中、または妊娠を予定している女性。

• 原発性中枢神経系（CNS）悪性腫瘍またはCNS転移。以前に脳転移の治療を受けた被験者は、以前の治療（放射線療法または手術）後少なくとも3か月間ステロイド治療を行わずに脳転移が安定していれば許可されます。
• -治験責任医師の判断による、期外収縮または軽度の伝導異常を除き、不安定狭心症、1日目から6か月以内の急性心筋梗塞、うっ血性心不全、または治療を必要とする不整脈を含む臨床的に重大な心疾患（ニューヨーク心臓協会クラス>2） ;
• コントロールされていない高血圧: 2 つ以上の降圧薬を服用している収縮期血圧 > 150 mmHg または拡張期血圧 > 100 mmHg、少なくとも 24 時間間隔で行われた 2 回の連続測定で記録されている。
• ベースライン ECG、QTcF > 480 ミリ秒。 スクリーニング QTcF が 480 ミリ秒を超える場合、これを 1 回繰り返すことができ、QTcF が 480 ミリ秒以下の場合、被験者を登録できます。

• 以下の血液学的異常のいずれか:

  • ヘモグロビン < 9.0 g/dL;

  • 好中球の絶対数が mm3 あたり 1500 未満。

  • 血小板数が mm3 あたり 100,000 未満。
  • INR > 1.5 x 正常上限 (ULN);

• 以下の血清化学または尿の異常のいずれか:

  ・総ビリルビン > 1.5 × ULN (または、ギルバート症候群の被験者の場合 > 2.5 × ULN)。

  • ASTまたはALT＞2.5×ULN（肝転移のある被験者の場合は＞5×ULN）。
  • アルカリホスファターゼ > 2.5 × ULN (または肝臓または骨転移のある被験者の場合は > 5 × ULN);
  • クレアチニン > 2.0 × ULN;
  • 尿検査によるタンパク尿 > 3+;
• 治癒しない創傷、骨折、または皮膚潰瘍。
• 活動性の消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、または穿孔のリスクが高いその他の胃腸疾患。 -治験薬の初回投与前の4週間以内の腹部瘻、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴;
• 重篤/活動性感染症、または非経口抗生物質または抗真菌療法を必要とする感染症。
• -治験薬の初回投与前の4週間以内に、以前の外科的処置または大規模な外科的処置からの回復が不十分である。

• -治験薬の初回投与前6か月以内の重大な血栓塞栓症または血管障害または手術（以下を含むがこれらに限定されない）：

  • 深部静脈血栓症;

  • 肺塞栓症;

  ・脳血管障害または一過性脳虚血発作。

  • 末梢動脈虚血 > グレード 2。

  ・冠動脈または末梢動脈バイパス移植片。

• -治験薬の初回投与前6か月以内の重大な出血障害。以下を含むがこれらに限定されない：

  • 吐血、血便、下血またはその他の消化管出血≧グレード 2。

  • 喀血またはその他の肺出血≧グレード2;
  • 血尿またはその他の泌尿生殖器出血≧グレード2;
• 非黒色腫皮膚癌、非転移性前立腺癌、上皮内子宮頸癌および上皮内乳管癌または小葉癌を除く、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫など）を含む、現在進行中の二次原発悪性腫瘍。 被験者は、抗がん療法を完了し、2 年以上無病状態であれば、現在悪性腫瘍を患っているとはみなされません。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）などの遺伝性または後天性免疫抑制疾患の病歴、臓器移植のための免疫抑制療法を受けている被験者。
• 安全性評価を損なう生命を脅かす病気または臓器系の機能不全。
• 丸薬を飲み込むことができない、チボザニブの吸収に重大な影響を与える吸収不良症候群または胃腸疾患、胃または小腸の大規模切除、または胃バイパス処置;
• インフォームドコンセントや必要な検査を妨げる精神障害または精神状態の変化。
• -治験責任医師の承認がない限り、薬物化合物、食品、またはその他の物質に対する重大な過敏症、不耐症、またはアレルギーの病歴;
• 1日目の72時間以内にセビリアオレンジまたはグレープフルーツを含む食品または飲料を使用した場合。
• 静脈へのアクセスが不十分。
• 治験責任医師の意見において、被験者のこの臨床研究の完了および/または参加の能力を制限すると考えられる急性または慢性の症状。
• 性的に活動的な男性および閉経前の女性被験者（およびそのパートナー）。ただし、治験中および治験薬の最終投与後30日間、適切な避妊手段を使用することに同意する場合を除きます。 すべての妊娠可能な男性および女性の被験者 (およびそのパートナー) は、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 非常に効果的な避妊には、(a) IUD と 1 つのバリア方法が含まれます。または (b) 2 つのバリア方式。 効果的なバリア方法は、男性用または女性用のコンドーム、隔膜、および殺精子剤 (精子を殺す化学物質を含むクリームまたはジェル) です。 注: 経口避妊薬、埋め込み型避妊薬、または注射可能な避妊薬はチトクロム P450 相互作用の影響を受ける可能性があり、この研究では効果的であるとは考えられていません。

除外される薬物およびその他の治療法

最初の投与の 4 週間前および研究期間中は禁止されています。

- 化学療法、生物学的療法（サイトカイン、シグナル伝達阻害剤、モノクローナル抗体を含む）、免疫療法、実験的療法、または進行性固形腫瘍の治療のためのその他の療法。

- 全身性ホルモン療法。ただし、以下を除く。 i．食欲増進または避妊のためのホルモン療法。 ii. 鼻用、眼用、吸入用および局所用ステロイド製剤。 iii. 非転移性前立腺癌に対するアンドロゲン抑制療法。 iv. 副腎不全、甲状腺機能低下症などの症状に対するホルモン補充療法。 v. 他の症状に対する低用量維持ステロイド療法 (プレドニゾン ≤ 10 mg/日と同等)。

最初の投与の 3 週間前および研究期間中は禁止されています。

- 放射線療法による治療（骨髄の25％以下を含む限定的な放射線療法は、医療モニターと相談した後、緩和目的で許可される場合があります。放射線療法中は治験薬による治療を中止する必要があります）。

最初の投与の 2 週間前および研究期間中は禁止されています。

• ハーブ製剤/サプリメント/局所塗布 (ハーブ成分を含まない毎日のマルチビタミン/ミネラルサプリメントを除く);
• CYP3A4 誘導剤または阻害剤による治療 (例については付録 C を参照)。

最初の投与の 1 週間前および研究期間中は禁止されています。

- ワルファリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、または同様の薬剤などの全量経口抗凝固薬による治療。 以前にこれらの種類の薬剤の投与を受けたことがある場合は、治療開始前に少なくとも 1 週間の休薬期間と、PT が 1.5 × ULN 未満であることが記録されている必要があります。 低分子量ヘパリンまたは未分画ヘパリンを皮下投与する全用量の抗凝固療法は許可されています。 研究中にPTが1.5×ULN未満のままであれば、低用量の経口抗凝固療法（例、1～2mg/日のワルファリン）が許可されます。