Eine kardiale Sicherheitsstudie von Tivozanib zur Bewertung des Elektrokardiogramms und der pharmakokinetischen Elektrokardiogramm-Dynamik bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien

• Männer oder Frauen, ≥18 Jahre alt;
• Diagnose eines fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumors mit histologischem oder zytologischem Nachweis;
• Fortgeschrittene maligne Erkrankung, metastasierend oder nicht resezierbar, die nach einer Standardtherapie oder nach Versagen einer Standardtherapie erneut aufgetreten ist oder fortgeschritten ist; oder für die derzeit keine Standardtherapie existiert; oder für welches Fach kein Kandidat ist oder nicht bereit ist, sich einer Standardtherapie zu unterziehen;
• Der Tumor ist derzeit für einen kurativen chirurgischen Eingriff nicht geeignet;
• Erholung von den Auswirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder systemischen antineoplastischen Therapie;
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und Lebenserwartung ≥ 3 Monate;
• Gut kontrollierte Schilddrüsenfunktion, nach Meinung des Prüfarztes;
• Kann ein Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) verstehen und unterschreiben und ist in der Lage, Dosis- und Besuchspläne einzuhalten.

Ausschlusskriterien

- Frauen, die stillen, schwanger sind oder schwanger werden möchten;

• Primäre bösartige Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Metastasen; Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen werden zugelassen, wenn die Hirnmetastasen ohne Steroidbehandlung für mindestens 3 Monate nach der vorherigen Behandlung (Strahlentherapie oder Operation) stabil waren;
• Klinisch signifikante Herzerkrankung (Klasse > 2 der New York Heart Association), einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Tag 1, kongestiver Herzinsuffizienz oder therapiebedürftiger Arrhythmie, mit Ausnahme von zusätzlichen Systolen oder geringfügigen Erregungsleitungsstörungen, nach Einschätzung des Prüfarztes ;
• Unkontrollierte Hypertonie: systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg unter 2 oder mehr blutdrucksenkenden Medikamenten, dokumentiert durch 2 aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 24 Stunden;
• Basis-EKG, QTcF > 480 ms. Wenn der Screening-QTcF > 480 ms beträgt, kann dies einmal wiederholt werden und wenn der QTcF ≤ 480 ms ist, kann der Proband aufgenommen werden;

• Eine der folgenden hämatologischen Anomalien:

  • Hämoglobin < 9,0 g/dl;

  • Absolute Neutrophilenzahl < 1500 pro mm3;

  • Thrombozytenzahl < 100.000 pro mm3;
  • INR > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);

• Eine der folgenden Anomalien der Serumchemie oder des Urins:

  • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN (oder > 2,5 × ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom);

  • AST oder ALT > 2,5 × ULN (oder > 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen);
  • alkalische Phosphatase > 2,5 × ULN (oder > 5 × ULN bei Patienten mit Leber- oder Knochenmetastasen);
  • Kreatinin > 2,0 × ULN;
  • Proteinurie > 3+ laut Urinanalyse;
• Nicht heilende Wunde, Knochenbruch oder Hautgeschwür;
• Aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko; Vorgeschichte von Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen oder intraabdominellen Abszessen innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments;
• Schwerwiegende/aktive Infektion oder Infektion, die eine parenterale Antibiotika- oder Antimykotika-Therapie erfordert;
• Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments;

• Erhebliche thromboembolische oder vaskuläre Erkrankungen oder chirurgische Eingriffe innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • tiefe Venenthrombose;

  • Lungenembolie;

  • zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall;

  • periphere arterielle Ischämie > Grad 2;

  • Koronar- oder periphere Arterien-Bypass-Transplantation;

• Signifikante Blutungsstörungen innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Hämatemesis, Hämatochezie, Meläna oder andere gastrointestinale Blutungen ≥ Grad 2;

  • Hämoptyse oder andere Lungenblutung ≥ Grad 2;
  • Hämaturie oder andere urogenitale Blutungen ≥ Grad 2;
• Derzeit aktive zweite primäre Malignität, einschließlich hämatologischer Malignome (Leukämie, Lymphom, multiples Myelom usw.), außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, nicht-metastasiertem Prostatakrebs, In-situ-Gebärmutterhalskrebs und duktalem oder lobulärem Carcinoma-in-situ der Brust. Bei Probanden wird nicht davon ausgegangen, dass sie derzeit an einer aktiven bösartigen Erkrankung leiden, wenn sie eine Krebstherapie abgeschlossen haben und seit > 2 Jahren krankheitsfrei sind;
• Vorgeschichte einer genetischen oder erworbenen Immunsuppressionserkrankung wie dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Personen, die eine immunsuppressive Therapie zur Organtransplantation erhalten;
• Lebensbedrohliche Krankheit oder Funktionsstörung des Organsystems, die die Sicherheitsbewertung beeinträchtigt;
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Tivozanib stark beeinträchtigt, größere Resektion des Magens oder Dünndarms oder Magenbypass-Eingriff;
• Psychiatrische Störung oder veränderter Geisteszustand, die eine Einwilligung nach Aufklärung oder erforderliche Tests ausschließen;
• Vorgeschichte einer erheblichen Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Allergie gegen Arzneimittel, Lebensmittel oder andere Substanzen, sofern nicht vom Prüfer genehmigt;
• Verwendung von Lebensmitteln oder Getränken, die Sevilla-Orangen oder Grapefruits enthalten, innerhalb von 72 Stunden vor Tag 1;
• Schlechter venöser Zugang;
• Jede akute oder chronische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden einschränken würde, diese klinische Studie abzuschließen und/oder daran teilzunehmen;
• Sexuell aktive männliche und prämenopausale weibliche Probanden (und ihre Partner), es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, während der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Alle fruchtbaren männlichen und weiblichen Probanden (und ihre Partner) müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen. Zu einer hochwirksamen Empfängnisverhütung gehören (a) ein IUP plus eine Barrieremethode; oder (b) zwei Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zur Abtötung von Spermien enthalten). Hinweis: Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom P450-Wechselwirkungen beeinträchtigt werden und gelten für diese Studie als nicht wirksam.

Auszuschließende Medikamente und andere Behandlungen

4 Wochen vor der ersten Dosis und für die Dauer der Studie verboten:

- Chemotherapie, biologische Therapie (einschließlich Zytokine, Signaltransduktionsinhibitoren, monoklonale Antikörper), Immuntherapie, experimentelle Therapie oder jede andere Therapie zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumoren;

- Systemische Hormontherapie, mit Ausnahme von: i. Hormontherapie zur Appetitanregung oder Empfängnisverhütung; ii. nasale, ophthalmische, inhalative und topische Steroidpräparate; iii. Androgensuppressionstherapie bei nicht metastasiertem Prostatakarzinom; iv. Hormonersatztherapie bei Erkrankungen wie Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose usw.; v. niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit Steroiden (äquivalent zu Prednison ≤ 10 mg/Tag) bei anderen Erkrankungen;

3 Wochen vor der ersten Dosis und für die Dauer der Studie verboten:

- Behandlung mit Strahlentherapie (eine begrenzte Strahlentherapie, die ≤ 25 % des Knochenmarks betrifft, kann zu palliativen Zwecken nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor zugelassen werden; die Behandlung mit dem Studienmedikament muss während der Strahlentherapie abgebrochen werden);

2 Wochen vor der ersten Dosis und für die Dauer der Studie verboten:

• Kräuterpräparate/Nahrungsergänzungsmittel/topische Anwendungen (mit Ausnahme von täglichen Multivitamin-/Mineralstoffzusätzen, die keine pflanzlichen Bestandteile enthalten);
• Behandlung mit CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren (Beispiele siehe Anhang C);

Verboten 1 Woche vor der ersten Dosis und für die Dauer der Studie:

- Behandlung mit oralen Antikoagulanzien in voller Dosis wie Warfarin, Acenocoumarol, Fenprocoumon oder ähnlichen Mitteln. Wenn Sie diese Art von Wirkstoffen zuvor erhalten haben, ist vor Beginn der Therapie eine Auswaschphase von mindestens einer Woche und ein dokumentierter PT von < 1,5 × ULN erforderlich. Eine vollständige Antikoagulation mit subkutan verabreichtem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder unfraktioniertem Heparin ist zulässig. Eine niedrig dosierte orale Antikoagulation (z. B. 1–2 mg/Tag Warfarin) ist zulässig, sofern der PT während der Studie < 1,5 × ULN bleibt.