En hjertesikkerhetsstudie av Tivozanib for å evaluere elektrokardiogrammet og farmakokinetisk-elektrokardiogramdynamikken hos personer med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier

• menn eller kvinner, ≥18 år;
• Diagnostisering av en avansert solid tumor malignitet med histologisk eller cytologisk bevis;
• Avansert malignitet, metastatisk eller ikke-opererbar, som har gjentatt seg eller utviklet seg etter standardbehandling eller mislykket standardbehandling; eller som det for øyeblikket ikke eksisterer noen standardbehandling; eller som faget ikke er en kandidat for, eller er uvillig til å gjennomgå standard terapi;
• Tumor er foreløpig ikke mottakelig for kurativ kirurgisk intervensjon;
• Gjenoppretting fra effekten av tidligere kirurgi, strålebehandling eller systemisk antineoplastisk terapi;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1, og forventet levealder ≥ 3 måneder;
• Godt kontrollert skjoldbruskkjertelfunksjon, etter etterforskerens mening;
• Kunne forstå og villig til å signere et Informed Consent Form (ICF) og i stand til å overholde dose- og besøksplanen.

Eksklusjonskriterier

- Kvinner som ammer, er gravide eller har tenkt å bli gravide;

• Primære maligniteter i sentralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser; personer med tidligere behandlet hjernemetastaser vil tillates dersom hjernemetastasen har vært stabil uten steroidbehandling i minst 3 måneder etter tidligere behandling (strålebehandling eller kirurgi);
• Klinisk signifikant hjertesykdom (New York Heart Association klasse > 2) inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder etter dag 1, kongestiv hjertesvikt eller arytmi som krever behandling, med unntak av ekstra systoler eller mindre ledningsavvik, i henhold til etterforskerens vurdering ;
• Ukontrollert hypertensjon: systolisk blodtrykk > 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg på 2 eller flere antihypertensive medisiner, dokumentert ved 2 påfølgende målinger tatt med minst 24 timers mellomrom;
• Baseline EKG, QTcF > 480 ms. Hvis screeningen QTcF er > 480 ms, kan dette gjentas én gang, og hvis QTcF er ≤ 480 ms kan forsøkspersonen meldes inn;

• Enhver av følgende hematologiske abnormiteter:

  • hemoglobin < 9,0 g/dL;

  • Absolutt nøytrofiltall < 1500 per mm3;

  • antall blodplater < 100 000 per mm3;
  • INR > 1,5 x øvre normalgrense (ULN);

• Enhver av følgende serumkjemi eller urinavvik:

  • total bilirubin > 1,5 × ULN (eller > 2,5 × ULN for personer med Gilberts syndrom);

  • ASAT eller ALAT > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for personer med levermetastaser);
  • alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for personer med lever- eller benmetastaser);
  • kreatinin > 2,0 × ULN;
  • proteinuri > 3+ ved urinanalyse;
• Ikke-helende sår, benbrudd eller hudsår;
• Aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt eller annen gastrointestinal tilstand med økt risiko for perforering; anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 4 uker før administrering av første dose av studiemedikamentet;
• Alvorlig/aktiv infeksjon eller infeksjon som krever parenteral antibiotika eller antifungal terapi;
• Utilstrekkelig utvinning fra tidligere kirurgisk prosedyre eller større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før administrering av første dose av studiemedikamentet;

• Betydelige tromboemboliske eller vaskulære lidelser eller kirurgi innen 6 måneder før administrering av første dose av studiemedikamentet, inkludert, men ikke begrenset til:

  • dyp venetrombose;

  • lungeemboli;

  • cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep;

  • perifer arteriell iskemi > grad 2;

  • koronar eller perifer arterie bypass graft;

• Betydelige blødningsforstyrrelser innen 6 måneder før administrering av første dose av studiemedikamentet, inkludert men ikke begrenset til:

  • hematemese, hematochezia, melena eller annen gastrointestinal blødning ≥ grad 2;

  • hemoptyse eller annen lungeblødning ≥ grad 2;
  • hematuri eller annen genitourinær blødning ≥ grad 2;
• Foreløpig aktiv andre primære malignitet, inkludert hematologiske maligniteter (leukemi, lymfom, multippelt myelom, etc), annet enn ikke-melanom hudkreft, ikke-metastatisk prostatakreft, in situ livmorhalskreft og duktalt eller lobulært karsinom in situ av brystet. Pasienter anses ikke å ha en aktiv malignitet hvis de har fullført anti-kreftbehandling og har vært sykdomsfrie i >2 år;
• Historie med genetisk eller ervervet immunsuppresjonssykdom som humant immunsviktvirus (HIV), personer på immunundertrykkende terapi for organtransplantasjon;
• Livstruende sykdom eller dysfunksjon i organsystemet som kompromitterer sikkerhetsevaluering;
• Manglende evne til å svelge piller, malabsorpsjonssyndrom eller gastrointestinal sykdom som alvorlig påvirker absorpsjonen av tivozanib, større reseksjon av mage eller tynntarm, eller gastrisk bypass-prosedyre;
• Psykiatrisk lidelse eller endret mental status som utelukker informert samtykke eller nødvendig testing;
• Anamnese med betydelig overfølsomhet, intoleranse eller allergi mot noen medikamentforbindelser, matvarer eller andre stoffer, med mindre det er godkjent av etterforskeren;
• Bruk av mat eller drikke som inneholder Sevilla appelsin eller grapefrukt innen 72 timer før dag 1;
• Dårlig venøs tilgang;
• Enhver akutt eller kronisk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil begrense forsøkspersonens evne til å fullføre og/eller delta i denne kliniske studien;
• Seksuelt aktive mannlige og premenopausale kvinnelige forsøkspersoner (og deres partnere) med mindre de godtar å bruke adekvate prevensjonstiltak under studien og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Alle fertile mannlige og kvinnelige forsøkspersoner (og deres partnere) må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode. Svært effektiv prevensjon inkluderer (a) spiral pluss én barrieremetode; eller (b) to barrieremetoder. Effektive barrieremetoder er kondomer for menn eller kvinner, membraner og sæddrepende midler (kremer eller geler som inneholder et kjemikalie som dreper sædceller). Merk: Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses ikke som effektive for denne studien.

Legemidler og andre behandlinger skal utelukkes

Forbudt 4 uker før første dose og så lenge studien varer:

- Kjemoterapi, biologisk terapi (inkludert cytokiner, signaltransduksjonshemmere, monoklonale antistoffer), immunterapi, eksperimentell terapi eller annen terapi for behandling av avanserte solide svulster;

- Systemisk hormonbehandling, med unntak av: i. hormonbehandling for appetittstimulering eller prevensjon; ii. nasale, oftalmiske, inhalerte og aktuelle steroidpreparater; iii. androgen undertrykkende terapi for ikke-metastatisk prostatakarsinom; iv. hormonbehandling for tilstander som binyrebarksvikt, hypotyreose, etc.; v. lavdose vedlikeholdssteroidbehandling (tilsvarer prednison ≤ 10 mg/dag) for andre tilstander;

Forbudt 3 uker før første dose og under studiens varighet:

- Behandling med strålebehandling (begrenset strålebehandling som involverer ≤ 25 % av benmargen kan tillates for palliative formål etter konsultasjon med medisinsk monitor, behandling med studiemedisin må stoppes under strålebehandling);

Forbudt 2 uker før første dose og så lenge studien varer:

• Urtepreparater/kosttilskudd/aktuelt bruk (unntatt daglig multivitamin/mineraltilskudd som ikke inneholder urtekomponenter);
• Behandling med CYP3A4-induktorer eller -hemmere (se vedlegg C for eksempler);

Forbudt 1 uke før første dose og under studiens varighet:

- Behandling med fulldose orale antikoagulantia som warfarin, acenocoumarol, fenprocoumon eller lignende midler. Hvis du tidligere har fått denne typen midler, vil en minimum utvasking på 1 uke og dokumentert PT på < 1,5 × ULN være nødvendig før behandlingsstart. Fulldose antikoagulasjon med lavmolekylært heparin eller ufraksjonert heparin administrert subkutant er tillatt. Lavdose oral antikoagulasjon (f.eks. 1-2 mg/dag warfarin) er tillatt forutsatt at PT forblir < 1,5 × ULN under studien.