Исследование кардиологической безопасности тивозаниба для оценки динамики электрокардиограммы и фармакокинетической электрокардиограммы у субъектов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения

• Мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет;
• Диагностика запущенной солидной злокачественной опухоли с гистологическими или цитологическими данными;
• Злокачественное новообразование на поздних стадиях, метастатическое или нерезектабельное, которое рецидивировало или прогрессировало после стандартной терапии или неэффективной стандартной терапии; или для которых в настоящее время не существует стандартной терапии; или какой субъект не является кандидатом или не желает проходить стандартную терапию;
• Опухоль в настоящее время не поддается радикальному хирургическому вмешательству;
• Восстановление после последствий любого предшествующего хирургического вмешательства, лучевой терапии или системной противоопухолевой терапии;
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0 или 1, ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
• Хорошо контролируемая функция щитовидной железы, по мнению исследователя;
• Способен понимать и готов подписать форму информированного согласия (ICF), а также способен соблюдать режим дозирования и график посещений.

Критерий исключения

- Женщины, кормящие грудью, беременные или намеревающиеся забеременеть;

• Первичные злокачественные новообразования центральной нервной системы (ЦНС) или метастазы в ЦНС; субъекты с ранее леченным метастазами в головной мозг будут допущены, если метастазы в головной мозг были стабильными без лечения стероидами в течение как минимум 3 месяцев после предшествующего лечения (лучевая терапия или хирургическое вмешательство);
• Клинически значимое заболевание сердца (класс > 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после 1-го дня, застойную сердечную недостаточность или аритмию, требующую терапии, за исключением экстрасистол или незначительных нарушений проводимости, по мнению исследователя. ;
• Неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме 2 или более антигипертензивных препаратов, подтвержденное 2 последовательными измерениями с интервалом не менее 24 часов;
• Исходная ЭКГ, QTcF > 480 мс. Если QTcF скрининга > 480 мс, это можно повторить один раз, и если QTcF ≤ 480 мс, субъект может быть зачислен;

• Любая из следующих гематологических аномалий:

  • гемоглобин < 9,0 г/дл;

  • Абсолютное количество нейтрофилов < 1500 на мм3;

  • количество тромбоцитов < 100 000 на мм3;
  • МНО > 1,5 x верхний предел нормы (ВГН);

• Любые из следующих аномалий химического состава сыворотки или мочи:

  • общий билирубин > 1,5 × ВГН (или > 2,5 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера);

  • АСТ или АЛТ > 2,5 × ВГН (или > 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень);
  • щелочная фосфатаза > 2,5 × ВГН (или > 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень или кости);
  • креатинин > 2,0 × ВГН;
  • протеинурия > 3+ по анализу мочи;
• незаживающая рана, перелом кости или язва кожи;
• Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит или другое желудочно-кишечное заболевание с повышенным риском перфорации; наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата;
• Серьезная/активная инфекция или инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков или противогрибковой терапии;
• Неадекватное восстановление после любой предшествующей хирургической процедуры или серьезной хирургической процедуры в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата;

• Значительные тромбоэмболические или сосудистые нарушения или хирургическое вмешательство в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь:

  • тромбоз глубоких вен;

  • легочная эмболия;

  • нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака;

  • периферическая артериальная ишемия > 2 степени;

  • шунтирование коронарных или периферических артерий;

• Значительные нарушения свертываемости крови в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь:

  • кровавая рвота, гематохезия, мелена или другое желудочно-кишечное кровотечение ≥ 2 степени;

  • кровохарканье или другое легочное кровотечение ≥ 2 степени;
  • гематурия или другое мочеполовое кровотечение ≥ 2 степени;
• В настоящее время активное второе первичное злокачественное новообразование, включая гематологические злокачественные новообразования (лейкемия, лимфома, множественная миелома и т. д.), кроме немеланомного рака кожи, неметастатического рака предстательной железы, рака шейки матки in situ и протоковой или лобулярной карциномы in situ молочной железы. Субъекты не считаются имеющими активное злокачественное новообразование в настоящее время, если они завершили противораковую терапию и не болели более 2 лет;
• Наличие в анамнезе генетического или приобретенного заболевания, подавляющего иммунитет, такого как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), субъекты, получающие иммуносупрессивную терапию для трансплантации органов;
• Опасное для жизни заболевание или дисфункция системы органов, ставящие под угрозу оценку безопасности;
• Неспособность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или желудочно-кишечные заболевания, серьезно влияющие на абсорбцию тивозаниба, обширная резекция желудка или тонкой кишки или процедура обходного желудочного анастомоза;
• Психическое расстройство или измененное психическое состояние, препятствующее информированному согласию или необходимому тестированию;
• История значительной гиперчувствительности, непереносимости или аллергии на любое лекарственное соединение, пищу или другое вещество, если это не одобрено исследователем;
• употребление продуктов или напитков, содержащих апельсин или грейпфрут, в течение 72 часов до дня 1;
• Плохой венозный доступ;
• Любое острое или хроническое состояние, которое, по мнению Исследователя, может ограничить способность субъекта завершить и/или принять участие в данном клиническом исследовании;
• Сексуально активные мужчины и женщины в пременопаузе (и их партнеры), если они не согласны использовать адекватные меры контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Все детородные мужчины и женщины (и их партнеры) должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции. Высокоэффективный контроль над рождаемостью включает (а) ВМС плюс один барьерный метод; или (b) два барьерных метода. Эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов). Примечание. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и они не считаются эффективными для данного исследования.

Лекарства и другие виды лечения, которые следует исключить

Запрещено за 4 недели до первой дозы и на время исследования:

- Химиотерапия, биологическая терапия (включая цитокины, ингибиторы сигнальной трансдукции, моноклональные антитела), иммунотерапия, экспериментальная терапия или любая другая терапия для лечения запущенных солидных опухолей;

- Системная гормональная терапия, за исключением: i. гормональная терапия для стимуляции аппетита или контрацепции; II. назальные, офтальмологические, ингаляционные и местные стероидные препараты; III. андрогенсупрессивная терапия неметастатической карциномы предстательной железы; IV. заместительная гормональная терапия при таких состояниях, как надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз и т. д.; v. поддерживающая стероидная терапия низкими дозами (эквивалент преднизолона ≤ 10 мг/день) при других состояниях;

Запрещено за 3 недели до первой дозы и на время исследования:

- Лечение лучевой терапией (ограниченная лучевая терапия с вовлечением ≤ 25% костного мозга может быть разрешена в паллиативных целях после консультации с медицинским наблюдателем, лечение исследуемым препаратом должно быть прекращено во время лучевой терапии);

За 2 недели до первой дозы и на время исследования запрещается:

• Растительные препараты/добавки/местные аппликации (за исключением ежедневной поливитаминной/минеральной добавки, не содержащей растительных компонентов);
• Лечение индукторами или ингибиторами CYP3A4 (см. примеры в Приложении C);

Запрещено за 1 неделю до первой дозы и на время исследования:

- Лечение полными дозами пероральных антикоагулянтов, таких как варфарин, аценокумарол, фенпрокумон или аналогичные препараты. Если ранее получали эти типы агентов, перед началом терапии потребуется минимум 1 неделя вымывания и документально подтвержденное ПВ <1,5 × ВГН. Разрешена полная доза антикоагулянтов с низкомолекулярным гепарином или нефракционированным гепарином, вводимым подкожно. Допускается прием низких доз пероральных антикоагулянтов (например, 1–2 мг/сут варфарина) при условии, что во время исследования ПВ остается <1,5 × ВГН.