Een cardiale veiligheidsstudie van tivozanib om het elektrocardiogram en de farmacokinetische elektrocardiogramdynamiek te evalueren bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria

• Mannen of vrouwen, ≥18 jaar;
• Diagnose van een gevorderde solide tumor maligniteit met histologisch of cytologisch bewijs;
• Gevorderde maligniteit, gemetastaseerd of inoperabel, die is teruggekeerd of gevorderd na standaardtherapie of gefaalde standaardtherapie; of waarvoor momenteel geen standaardtherapie bestaat; of waarvoor proefpersoon geen kandidaat is, of geen standaardtherapie wil ondergaan;
• Tumor is momenteel niet vatbaar voor curatieve chirurgische interventie;
• Herstel van de effecten van een eerdere operatie, radiotherapie of systemische antineoplastische therapie;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1, en levensverwachting ≥ 3 maanden;
• Goed gecontroleerde schildklierfunctie, naar het oordeel van de Onderzoeker;
• In staat om een ​​Informed Consent Form (ICF) te begrijpen en te ondertekenen en zich te houden aan het doserings- en bezoekschema.

Uitsluitingscriteria

- Vrouwen die borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden;

• Primaire maligniteiten van het centrale zenuwstelsel (CZS) of CZS-metastasen; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen worden toegelaten als de hersenmetastasen stabiel zijn zonder behandeling met corticosteroïden gedurende ten minste 3 maanden na eerdere behandeling (radiotherapie of chirurgie);
• Klinisch significante hartaandoening (New York Heart Association-klasse > 2) waaronder onstabiele angina, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden na dag 1, congestief hartfalen of aritmie waarvoor therapie nodig is, met uitzondering van extra systolen of kleine geleidingsafwijkingen, volgens het oordeel van de onderzoeker ;
• Ongecontroleerde hypertensie: systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg op 2 of meer antihypertensiva, gedocumenteerd op 2 opeenvolgende metingen met een tussenpoos van ten minste 24 uur;
• Basislijn-ECG, QTcF > 480 ms. Als de QTcF van de screening > 480 ms is, mag dit eenmaal worden herhaald en als de QTcF ≤ 480 ms is, kan de proefpersoon worden ingeschreven;

• Een van de volgende hematologische afwijkingen:

  • hemoglobine < 9,0 g/dl;

  • Absoluut aantal neutrofielen < 1500 per mm3;

  • aantal bloedplaatjes < 100.000 per mm3;
  • INR > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN);

• Een van de volgende serumchemie- of urineafwijkingen:

  • totaal bilirubine > 1,5 x ULN (of > 2,5 x ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert);

  • ASAT of ALAT > 2,5 x ULN (of > 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen);
  • alkalische fosfatase > 2,5 x ULN (of > 5 x ULN voor proefpersonen met lever- of botmetastasen);
  • creatinine > 2,0 × ULN;
  • proteïnurie > 3+ door urineonderzoek;
• Niet-genezende wond, botbreuk of huidzweer;
• Actieve maagzweren, inflammatoire darmaandoeningen, colitis ulcerosa of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie; geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Ernstige/actieve infectie of infectie waarvoor parenterale antibiotica of antischimmeltherapie nodig is;
• Onvoldoende herstel van een eerdere chirurgische ingreep of grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;

• Significante trombo-embolische of vasculaire aandoeningen of chirurgie binnen 6 maanden voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot:

  • diepe veneuze trombose;

  • longembolie;

  • cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval;

  • perifere arteriële ischemie > Graad 2;

  • coronaire of perifere arteriële bypass-transplantaat;

• Significante bloedingsstoornissen binnen 6 maanden voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot:

  • hematemesis, hematochezia, melena of andere gastro-intestinale bloedingen ≥ Graad 2;

  • bloedspuwing of andere longbloedingen ≥ Graad 2;
  • hematurie of andere urogenitale bloedingen ≥ Graad 2;
• Momenteel actieve tweede primaire maligniteit, waaronder hematologische maligniteiten (leukemie, lymfoom, multipel myeloom, enz.), anders dan niet-melanoom huidkanker, niet-gemetastaseerde prostaatkanker, in situ baarmoederhalskanker en ductaal of lobulair carcinoom in situ van de borst. Van proefpersonen wordt niet aangenomen dat ze momenteel een actieve maligniteit hebben als ze de antikankertherapie hebben voltooid en >2 jaar ziektevrij zijn geweest;
• Geschiedenis van genetische of verworven immuunsuppressieziekte zoals humaan immunodeficiëntievirus (HIV), personen die immuunonderdrukkende therapie ondergaan voor orgaantransplantatie;
• Levensbedreigende ziekte of disfunctie van orgaansystemen die veiligheidsevaluatie in gevaar brengen;
• Onvermogen om pillen door te slikken, malabsorptiesyndroom of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van tivozanib ernstig beïnvloedt, grote resectie van de maag of dunne darm, of maagbypassprocedure;
• Psychische stoornis of veranderde mentale toestand waardoor geïnformeerde toestemming of noodzakelijke tests onmogelijk zijn;
• Geschiedenis van significante overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere stof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker;
• Gebruik van Sevilla-sinaasappel- of grapefruitbevattende voedingsmiddelen of dranken binnen 72 uur voorafgaand aan dag 1;
• Slechte veneuze toegang;
• Elke acute of chronische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon zou beperken om deze klinische studie te voltooien en/of eraan deel te nemen;
• Seksueel actieve mannelijke en pre-menopauzale vrouwelijke proefpersonen (en hun partners), tenzij ze ermee instemmen om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Alle vruchtbare mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (en hun partners) moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Zeer effectieve anticonceptie omvat (a) spiraaltje plus één barrièremethode; of (b) twee barrièremethoden. Effectieve barrièremethoden zijn mannelijke of vrouwelijke condooms, diafragma's en zaaddodende middelen (crèmes of gels die een chemische stof bevatten om sperma te doden). Opmerking: Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek.

Geneesmiddelen en andere behandelingen die moeten worden uitgesloten

Verboden 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis en voor de duur van het onderzoek:

- Chemotherapie, biologische therapie (waaronder cytokines, signaaltransductieremmers, monoklonale antilichamen), immunotherapie, experimentele therapie of enige andere therapie voor de behandeling van gevorderde solide tumoren;

- Systemische hormoontherapie, met uitzondering van: i. hormonale therapie voor eetluststimulatie of anticonceptie; ii. nasale, oftalmische, geïnhaleerde en topische steroïdepreparaten; iii. androgeenonderdrukkingstherapie voor niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom; iv. hormoonvervangende therapie voor aandoeningen zoals bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie, enz.; v. onderhoudstherapie met een lage dosis steroïden (equivalent van prednison ≤ 10 mg/dag) voor andere aandoeningen;

Verboden 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis en voor de duur van het onderzoek:

- Behandeling met radiotherapie (beperkte radiotherapie waarbij ≤ 25% van het beenmerg is betrokken kan worden toegestaan ​​voor palliatieve doeleinden na overleg met de medische monitor, behandeling met studiegeneesmiddel moet worden gestopt tijdens radiotherapie);

Verboden 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis en voor de duur van de studie:

• Kruidenpreparaten/-supplementen/plaatselijke toepassingen (behalve dagelijkse multivitaminen-/mineralensupplementen die geen kruidenbestanddelen bevatten);
• Behandeling met CYP3A4-inductoren of -remmers (zie bijlage C voor voorbeelden);

Verboden 1 week voorafgaand aan de eerste dosis en voor de duur van het onderzoek:

- Behandeling met volledige dosis orale anticoagulantia zoals warfarine, acenocoumarol, fenprocoumon of vergelijkbare middelen. Als u eerder dit soort middelen hebt gekregen, is een minimale wash-out van 1 week en een gedocumenteerde PT van < 1,5 × ULN vereist voordat met de behandeling wordt begonnen. Volledige dosis antistolling met heparine met laag molecuulgewicht of ongefractioneerde heparine subcutaan toegediend is toegestaan. Een lage dosis orale antistolling (bijv. 1-2 mg/dag warfarine) is toegestaan, mits de PT tijdens het onderzoek < 1,5 × ULN blijft.