Une étude sur l'innocuité cardiaque du tivozanib pour évaluer la dynamique de l'électrocardiogramme et de la pharmacocinétique-électrocardiogramme chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration

• Hommes ou femmes, ≥18 ans ;
• Diagnostic d'une tumeur maligne solide avancée avec des preuves histologiques ou cytologiques ;
• Malignité avancée, métastatique ou non résécable, qui a récidivé ou progressé après un traitement standard ou un traitement standard ayant échoué ; ou pour lesquels aucun traitement standard n'existe actuellement ; ou pour lequel le sujet n'est pas un candidat, ou n'est pas disposé à suivre un traitement standard ;
• La tumeur ne se prête pas actuellement à une intervention chirurgicale curative ;
• Récupération des effets de toute chirurgie, radiothérapie ou thérapie antinéoplasique systémique antérieure ;
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, et espérance de vie ≥ 3 mois ;
• Fonction thyroïdienne bien contrôlée, de l'avis de l'investigateur ;
• Capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) et capable de respecter le calendrier des doses et des visites.

Critère d'exclusion

- Les femmes qui allaitent, qui sont enceintes ou qui ont l'intention de devenir enceintes ;

• Malignités primaires du système nerveux central (SNC) ou métastases du SNC ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées seront autorisés si les métastases cérébrales sont stables sans traitement stéroïdien depuis au moins 3 mois après un traitement antérieur (radiothérapie ou chirurgie) ;
• Maladie cardiaque cliniquement significative (classe de la New York Heart Association> 2), y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois suivant le jour 1, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie nécessitant un traitement, à l'exception des systoles supplémentaires ou des anomalies mineures de la conduction, selon le jugement de l'investigateur ;
• Hypertension non contrôlée : tension artérielle systolique > 150 mmHg ou tension artérielle diastolique > 100 mmHg sous 2 médicaments antihypertenseurs ou plus, documentée sur 2 mesures consécutives prises à au moins 24 heures d'intervalle ;
• ECG de base, QTcF > 480 ms. Si le QTcF de dépistage est > 480 ms, cela peut être répété une fois et si le QTcF est ≤ 480 ms, le sujet peut être inscrit ;

• L'une des anomalies hématologiques suivantes :

  • hémoglobine < 9,0 g/dL ;

  • Nombre absolu de neutrophiles < 1500 par mm3 ;

  • numération plaquettaire < 100 000 par mm3 ;
  • INR > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ;

• L'une des anomalies chimiques sériques ou urinaires suivantes :

  • bilirubine totale > 1,5 × LSN (ou > 2,5 × LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert) ;

  • AST ou ALT > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques );
  • phosphatase alcaline > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques ou osseuses) ;
  • créatinine > 2,0 × LSN ;
  • protéinurie > 3+ par analyse d'urine ;
• Plaie non cicatrisante, fracture osseuse ou ulcère cutané ;
• Ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, colite ulcéreuse ou autre affection gastro-intestinale avec risque accru de perforation ; antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;
• Infection grave/active ou infection nécessitant des antibiotiques parentéraux ou un traitement antifongique ;
• Récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;

• Troubles thromboemboliques ou vasculaires importants ou chirurgie dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  • thrombose veineuse profonde;

  • embolie pulmonaire;

  • accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire ;

  • ischémie artérielle périphérique > Grade 2 ;

  • greffe de pontage coronarien ou périphérique ;

• Troubles hémorragiques importants dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  • hématémèse, hématochézie, méléna ou autre saignement gastro-intestinal ≥ Grade 2 ;

  • hémoptysie ou autre saignement pulmonaire ≥ Grade 2 ;
  • hématurie ou autre saignement génito-urinaire ≥ Grade 2 ;
• Deuxième cancer primitif actuellement actif, y compris les hémopathies malignes (leucémie, lymphome, myélome multiple, etc.), autres que les cancers de la peau non mélanomes, le cancer de la prostate non métastatique, le cancer du col de l'utérus in situ et le carcinome canalaire ou lobulaire in situ du sein. Les sujets ne sont pas considérés comme ayant une malignité actuellement active s'ils ont terminé un traitement anticancéreux et n'ont pas eu de maladie depuis plus de 2 ans ;
• Antécédents de maladie génétique ou acquise d'immunosuppression telle que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sujets sous traitement immunosuppresseur pour une greffe d'organe ;
• Maladie potentiellement mortelle ou dysfonctionnement du système organique compromettant l'évaluation de la sécurité ;
• Incapacité à avaler des pilules, syndrome de malabsorption ou maladie gastro-intestinale qui affecte gravement l'absorption du tivozanib, résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou procédure de pontage gastrique ;
• Trouble psychiatrique ou état mental altéré empêchant le consentement éclairé ou les tests nécessaires ;
• Antécédents d'hypersensibilité, d'intolérance ou d'allergie significative à tout composé médicamenteux, aliment ou autre substance, sauf approbation par l'investigateur ;
• Utilisation d'aliments ou de boissons contenant de l'orange ou du pamplemousse de Séville dans les 72 heures précédant le jour 1 ;
• Mauvais accès veineux ;
• Toute affection aiguë ou chronique qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la capacité du sujet à terminer et/ou à participer à cette étude clinique ;
• Sujets masculins et féminins pré-ménopausés sexuellement actifs (et leurs partenaires) à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser des mesures contraceptives adéquates, pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Tous les sujets fertiles masculins et féminins (et leurs partenaires) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace. Le contrôle des naissances hautement efficace comprend (a) le DIU plus une méthode de barrière ; ou (b) deux méthodes de barrière. Les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels qui contiennent un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes). Remarque : Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont pas considérés comme efficaces pour cette étude.

Médicaments et autres traitements à exclure

Interdit 4 semaines avant la première dose et pendant toute la durée de l'étude :

- Chimiothérapie, thérapie biologique (y compris cytokines, inhibiteurs de la transduction du signal, anticorps monoclonaux), immunothérapie, thérapie expérimentale ou toute autre thérapie pour le traitement des tumeurs solides avancées ;

- Thérapie hormonale systémique, à l'exception de : i. thérapie hormonale pour la stimulation de l'appétit ou la contraception; ii. préparations stéroïdiennes nasales, ophtalmiques, inhalées et topiques; iii. la thérapie de suppression des androgènes pour le carcinome de la prostate non métastatique ; iv. l'hormonothérapie substitutive pour des affections telles que l'insuffisance surrénalienne, l'hypothyroïdie, etc. ; v. corticothérapie d'entretien à faible dose (équivalent de prednisone ≤ 10 mg/jour) pour d'autres affections ;

Interdit 3 semaines avant la première dose et pendant toute la durée de l'étude :

- Traitement par radiothérapie (une radiothérapie limitée impliquant ≤ 25 % de la moelle osseuse peut être autorisée à des fins palliatives après consultation avec le moniteur médical, le traitement avec le médicament à l'étude doit être arrêté pendant la radiothérapie );

Interdit 2 semaines avant la première dose et pendant toute la durée de l'étude :

• Préparations à base de plantes/compléments/applications topiques (à l'exception des suppléments quotidiens de multivitamines/minéraux ne contenant pas de composants à base de plantes) ;
• Traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (voir l'annexe C pour des exemples);

Interdit 1 semaine avant la première dose et pendant toute la durée de l'étude :

- Traitement avec des anticoagulants oraux à dose complète tels que la warfarine, l'acénocoumarol, le fenprocoumone ou des agents similaires. Si vous avez déjà reçu ces types d'agents, un sevrage minimum d'une semaine et un PT documenté de < 1,5 × LSN seront nécessaires avant le début du traitement. Une anticoagulation à pleine dose avec de l'héparine de bas poids moléculaire ou de l'héparine non fractionnée administrée par voie sous-cutanée est autorisée. L'anticoagulation orale à faible dose (p. ex., 1 à 2 mg/jour de warfarine) est autorisée à condition que le TP reste < 1,5 × LSN pendant l'étude.