En hjertesikkerhedsundersøgelse af Tivozanib til evaluering af elektrokardiogrammet og farmakokinetisk-elektrokardiogramdynamikken hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier

• Mænd eller kvinder, ≥18 år;
• Diagnose af en fremskreden solid tumor malignitet med histologisk eller cytologisk evidens;
• Avanceret malignitet, metastatisk eller ikke-operabel, som er gentaget eller udviklet sig efter standardbehandling eller mislykket standardterapi; eller for hvilke der i øjeblikket ikke eksisterer nogen standardterapi; eller hvis forsøgsperson ikke er en kandidat eller er uvillig til at gennemgå standardterapi;
• Tumor er i øjeblikket ikke modtagelig for helbredende kirurgisk indgreb;
• Restitution fra virkningerne af enhver tidligere operation, strålebehandling eller systemisk antineoplastisk terapi;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1, og forventet levetid ≥ 3 måneder;
• Velkontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion, efter Investigators mening;
• I stand til at forstå og villig til at underskrive en Informed Consent Form (ICF) og i stand til at overholde dosis og besøgsplan.

Eksklusionskriterier

- Kvinder, der ammer, er gravide eller har til hensigt at blive gravide;

• Maligniteter i primært centralnervesystem (CNS) eller CNS-metastaser; forsøgspersoner med tidligere behandlet hjernemetastaser vil være tilladt, hvis hjernemetastasen har været stabil uden steroidbehandling i mindst 3 måneder efter forudgående behandling (strålebehandling eller kirurgi);
• Klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association klasse > 2) inklusive ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter dag 1, kongestiv hjertesvigt eller arytmi, der kræver terapi, med undtagelse af ekstra systoler eller mindre ledningsabnormaliteter, efter Investigators vurdering ;
• Ukontrolleret hypertension: systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg på 2 eller flere antihypertensive lægemidler, dokumenteret på 2 på hinanden følgende målinger taget med mindst 24 timers mellemrum;
• Baseline EKG, QTcF > 480 ms. Hvis screeningen QTcF er > 480 ms, kan dette gentages én gang, og hvis QTcF er ≤ 480 ms, kan forsøgspersonen tilmeldes;

• Enhver af følgende hæmatologiske abnormiteter:

  • hæmoglobin < 9,0 g/dL;

  • Absolut neutrofiltal < 1500 pr. mm3;

  • blodpladetal < 100.000 pr. mm3;
  • INR > 1,5 x øvre normalgrænse (ULN);

• Enhver af følgende serumkemi eller urinabnormiteter:

  • total bilirubin > 1,5 × ULN (eller > 2,5 × ULN for personer med Gilberts syndrom);

  • AST eller ALT > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser);
  • alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for forsøgspersoner med lever- eller knoglemetastaser);
  • kreatinin > 2,0 x ULN;
  • proteinuri > 3+ ved urinanalyse;
• Ikke-helende sår, knoglebrud eller hudsår;
• Aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, colitis ulcerosa eller anden mave-tarmtilstand med øget risiko for perforering; anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 4 uger før administration af første dosis af undersøgelseslægemidlet;
• Alvorlig/aktiv infektion eller infektion, der kræver parenterale antibiotika eller antifungal behandling;
• Utilstrækkelig restitution fra tidligere kirurgiske indgreb eller større kirurgiske indgreb inden for 4 uger før administration af første dosis af undersøgelseslægemidlet;

• Betydelige tromboemboliske eller vaskulære lidelser eller kirurgi inden for 6 måneder før administration af den første dosis af forsøgslægemidlet, inklusive men ikke begrænset til:

  • dyb venetrombose;

  • lungeemboli;

  • cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald;

  • perifer arteriel iskæmi > grad 2;

  • koronar eller perifer arterie bypass graft;

• Betydelige blødningsforstyrrelser inden for 6 måneder før administration af den første dosis af forsøgslægemidlet, herunder men ikke begrænset til:

  • hæmatemese, hæmatochezia, melena eller anden gastrointestinal blødning ≥ grad 2;

  • hæmoptyse eller anden pulmonal blødning ≥ grad 2;
  • hæmaturi eller anden genitourinær blødning ≥ grad 2;
• Aktuelt aktiv anden primær malignitet, herunder hæmatologiske maligniteter (leukæmi, lymfom, multipelt myelom osv.), bortset fra ikke-melanom hudcancer, ikke-metastatisk prostatacancer, in situ livmoderhalskræft og duktalt eller lobulært karcinom in situ af brystet. Forsøgspersoner anses ikke for at have en aktuelt aktiv malignitet, hvis de har afsluttet anti-cancerbehandling og har været sygdomsfri i >2 år;
• Anamnese med genetisk eller erhvervet immunsuppressionssygdom, såsom human immundefektvirus (HIV), personer i immunsuppressiv terapi til organtransplantation;
• Livstruende sygdom eller organsystemdysfunktion, der kompromitterer sikkerhedsevaluering;
• Manglende evne til at sluge piller, malabsorptionssyndrom eller gastrointestinal sygdom, der alvorligt påvirker absorptionen af ​​tivozanib, større resektion af maven eller tyndtarmen eller gastrisk bypass-procedure;
• Psykiatrisk lidelse eller ændret mental status, der udelukker informeret samtykke eller nødvendig test;
• Anamnese med betydelig overfølsomhed, intolerance eller allergi over for lægemiddelforbindelser, fødevarer eller andre stoffer, medmindre det er godkendt af efterforskeren;
• Brug af Sevilla-appelsin- eller grapefrugtholdige fødevarer eller drikkevarer inden for 72 timer før dag 1;
• Dårlig venøs adgang;
• Enhver akut eller kronisk tilstand, der efter investigatorens mening ville begrænse forsøgspersonens evne til at fuldføre og/eller deltage i denne kliniske undersøgelse;
• Seksuelt aktive mandlige og præmenopausale kvindelige forsøgspersoner (og deres partnere), medmindre de accepterer at bruge passende præventionsforanstaltninger, mens de er i undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Alle fertile mandlige og kvindelige forsøgspersoner (og deres partnere) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode. Meget effektiv prævention omfatter (a) spiral plus én barrieremetode; eller (b) to barrieremetoder. Effektive barrieremetoder er mandlige eller kvindelige kondomer, membraner og sæddræbende midler (cremer eller geler, der indeholder et kemikalie til at dræbe sæd). Bemærk: Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytochrom P450-interaktioner og anses ikke for at være effektive i denne undersøgelse.

Lægemidler og andre behandlinger skal udelukkes

Forbudt 4 uger før første dosis og i undersøgelsens varighed:

- Kemoterapi, biologisk terapi (herunder cytokiner, signaltransduktionshæmmere, monoklonale antistoffer), immunterapi, eksperimentel terapi eller enhver anden terapi til behandling af fremskredne solide tumorer;

- Systemisk hormonbehandling, med undtagelse af: i. hormonbehandling til appetitstimulering eller prævention; ii. nasale, oftalmiske, inhalerede og topiske steroidpræparater; iii. androgensuppressionsterapi til ikke-metastatisk prostatacarcinom; iv. hormonsubstitutionsterapi for tilstande såsom binyrebarkinsufficiens, hypothyroidisme osv.; v. lavdosis vedligeholdelsessteroidbehandling (ækvivalent med prednison ≤ 10 mg/dag) til andre tilstande;

Forbudt 3 uger før første dosis og i undersøgelsens varighed:

- Behandling med strålebehandling (begrænset strålebehandling, der involverer ≤ 25 % af knoglemarven, kan tillades til palliative formål efter samråd med lægevagten, behandling med undersøgelseslægemiddel skal stoppes under strålebehandling);

Forbudt 2 uger før første dosis og i hele undersøgelsens varighed:

• Urtepræparater/kosttilskud/topiske anvendelser (undtagen daglige multivitamin-/mineraltilskud, der ikke indeholder urtekomponenter);
• Behandling med CYP3A4-inducere eller -hæmmere (se appendiks C for eksempler);

Forbudt 1 uge før første dosis og i undersøgelsens varighed:

- Behandling med fulddosis orale antikoagulantia såsom warfarin, acenocoumarol, fenprocoumon eller lignende midler. Hvis du tidligere har modtaget disse typer midler, kræves en minimum udvaskning på 1 uge og dokumenteret PT på < 1,5 × ULN før start af behandlingen. Fulddosis antikoagulering med lavmolekylært heparin eller ufraktioneret heparin administreret subkutant er tilladt. Lavdosis oral antikoagulering (f.eks. 1-2 mg/dag warfarin) er tilladt, forudsat at PT forbliver < 1,5 × ULN under undersøgelsen.