Tivozanibin sydänturvallisuustutkimus elektrokardiogrammin ja farmakokineettisen elektrokardiogrammin dynamiikan arvioimiseksi potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit

• Miehet tai naiset, ≥18-vuotiaat;
• Pitkälle edenneen kiinteän kasvaimen pahanlaatuisuuden diagnoosi histologisilla tai sytologisilla todisteilla;
• Pitkälle edennyt pahanlaatuinen kasvain, metastaattinen tai ei-leikkauskelpoinen, joka on uusiutunut tai edennyt tavanomaisen hoidon tai epäonnistuneen tavanomaisen hoidon jälkeen; tai joille ei tällä hetkellä ole olemassa standardihoitoa; tai jolle tutkimushenkilö ei ole ehdokas tai ei ole halukas tavanomaiseen terapiaan;
• Kasvain ei tällä hetkellä sovellu parantavaan kirurgiseen interventioon;
• Toipuminen aiemman leikkauksen, sädehoidon tai systeemisen antineoplastisen hoidon vaikutuksista;
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 ja elinajanodote ≥ 3 kuukautta;
• Hyvin hallittu kilpirauhasen toiminta tutkijan mielestä;
• Pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja noudattamaan annos- ja käyntiaikataulua.

Poissulkemiskriteerit

- Naiset, jotka imettävät, raskaana tai aikovat tulla raskaaksi;

• Primaariset keskushermoston (CNS) pahanlaatuiset kasvaimet tai keskushermoston etäpesäkkeet; potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaasi, sallitaan, jos aivometastaasi on pysynyt vakaana ilman steroidihoitoa vähintään 3 kuukauden ajan aiemman hoidon (sädehoito tai leikkaus) jälkeen;
• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus (New York Heart Associationin luokka > 2), mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä päivästä 1, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa tai hoitoa vaativaa rytmihäiriötä, lukuun ottamatta ylimääräisiä systoleja tai pieniä johtumishäiriöitä, tutkijan arvion mukaan ;
• Hallitsematon verenpainetauti: systolinen verenpaine > 150 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg kahdella tai useammalla verenpainelääkettä käytettäessä, dokumentoitu kahdella peräkkäisellä mittauksella, joiden välillä on vähintään 24 tuntia;
• Lähtötason EKG, QTcF > 480 ms. Jos seulonnan QTcF on > 480 ms, tämä voidaan toistaa kerran ja jos QTcF on ≤ 480 ms, tutkittava voidaan rekisteröidä.

• Mikä tahansa seuraavista hematologisista poikkeavuuksista:

  • hemoglobiini < 9,0 g/dl;

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1500 per mm3;

  • verihiutaleiden määrä < 100 000 per mm3;
  • INR > 1,5 x normaalin yläraja (ULN);

• Mikä tahansa seuraavista seerumin kemian tai virtsan poikkeavuuksista:

  • kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN (tai > 2,5 × ULN henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä);

  • AST tai ALT > 2,5 × ULN (tai > 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaasi);
  • alkalinen fosfataasi > 2,5 × ULN (tai > 5 × ULN potilailla, joilla on maksa- tai luumetastaaseja);
  • kreatiniini > 2,0 × ULN;
  • proteinuria > 3+ virtsaanalyysin perusteella;
• Parantumaton haava, luunmurtuma tai ihohaava;
• Aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, haavainen paksusuolitulehdus tai muu maha-suolikanavan sairaus, johon liittyy lisääntynyt perforaatioriski; anamneesissa vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen absessi 4 viikon aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista;
• Vakava/aktiivinen infektio tai infektio, joka vaatii parenteraalista antibioottihoitoa tai sienilääkitystä;
• Riittämätön toipuminen aiemmasta kirurgisesta toimenpiteestä tai suuresta kirurgisesta toimenpiteestä 4 viikon aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antoa;

• Merkittävät tromboemboliset tai verisuonihäiriöt tai leikkaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • syvä laskimotukos;

  • keuhkoveritulppa;

  • aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus;

  • ääreisvaltimoiden iskemia > asteen 2;

  • sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus;

• Merkittävät verenvuotohäiriöt 6 kuukauden aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

  • hematemesis, hematokeesia, melena tai muu maha-suolikanavan verenvuoto ≥ asteen 2;

  • hemoptysis tai muu keuhkoverenvuoto ≥ aste 2;
  • hematuria tai muu urogenitaalinen verenvuoto ≥ aste 2;
• Tällä hetkellä aktiivinen toinen primaarinen pahanlaatuisuus, mukaan lukien hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (leukemia, lymfooma, multippeli myelooma jne.), muut kuin ei-melanoomaiset ihosyövät, ei-metastaattinen eturauhassyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä ja rinnan duktaalinen tai lobulaarinen karsinooma in situ. Koehenkilöillä ei katsota olevan tällä hetkellä aktiivista pahanlaatuista kasvainta, jos he ovat saaneet syöpähoidon loppuun ja ovat olleet taudista yli 2 vuotta;
• Aiemmat geneettiset tai hankitut immuunikatovirussairaudet, kuten ihmisen immuunikatovirus (HIV), henkilöt, jotka saavat immuunivastetta heikentävää hoitoa elinsiirron vuoksi;
• Henkeä uhkaava sairaus tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka vaarantaa turvallisuusarvioinnin;
• Kyvyttömyys niellä pillereitä, imeytymishäiriö tai maha-suolikanavan sairaus, joka vaikuttaa vakavasti tivotsanibin imeytymiseen, suuri mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai mahalaukun ohitustoimenpiteet;
• Psykiatrinen häiriö tai muuttunut mielentila, joka estää tietoisen suostumuksen tai tarpeellisen testauksen;
• Aiempi merkittävä yliherkkyys, intoleranssi tai allergia jollekin lääkeyhdisteelle, ruoalle tai muulle aineelle, ellei tutkija ole hyväksynyt sitä;
• Sevillan appelsiinia tai greippiä sisältävien ruokien tai juomien käyttö 72 tunnin sisällä ennen päivää 1;
• Huono laskimopääsy;
• Mikä tahansa akuutti tai krooninen sairaus, joka tutkijan mielestä rajoittaisi potilaan kykyä suorittaa tämä kliininen tutkimus ja/tai osallistua siihen;
• Seksuaalisesti aktiiviset miespuoliset ja premenopausaaliset naiset (ja heidän kumppaninsa), elleivät he suostu käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Kaikkien hedelmällisten miesten ja naisten (ja heidän kumppaniensa) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää. Erittäin tehokas ehkäisy sisältää (a) IUD:n ja yhden estemenetelmän; tai (b) kaksi estemenetelmää. Tehokkaita suojamenetelmiä ovat miesten tai naisten kondomit, kalvot ja siittiöiden torjunta-aineet (voiteet tai geelit, jotka sisältävät siittiöitä tappavaa kemikaalia). Huomautus: Sytokromi P450 -vuorovaikutukset voivat vaikuttaa suun kautta otettavien, implantoitavien tai injektoitavien ehkäisyvalmisteiden käyttöön, eikä niitä pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa.

Poissuljettavat lääkkeet ja muut hoidot

Kielletty 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta ja tutkimuksen ajan:

- Kemoterapia, biologinen hoito (mukaan lukien sytokiinit, signaalinsiirron estäjät, monoklonaaliset vasta-aineet), immunoterapia, kokeellinen hoito tai mikä tahansa muu terapia edenneiden kiinteiden kasvainten hoitoon;

- Systeeminen hormonihoito, lukuun ottamatta: i. hormonaalinen hoito ruokahalun stimuloimiseksi tai ehkäisyyn; ii. nenän kautta käytettävät, oftalmiset, inhaloitavat ja paikalliset steroidivalmisteet; iii. ei-metastaattisen eturauhassyövän androgeenisuppressiohoito; iv. hormonikorvaushoito tiloihin, kuten lisämunuaisten vajaatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta jne.; v. pieniannoksinen ylläpitosteroidihoito (vastaa prednisonia ≤ 10 mg/vrk) muihin sairauksiin;

Kielletty 3 viikkoa ennen ensimmäistä annosta ja tutkimuksen ajan:

- Hoito sädehoidolla (rajoitettu sädehoito, johon liittyy ≤ 25 % luuytimestä, voidaan sallia palliatiivisiin tarkoituksiin lääkärin kanssa kuultuaan, hoito tutkimuslääkkeellä on lopetettava sädehoidon ajaksi);

Kielletty 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta ja tutkimuksen ajan:

• Yrttivalmisteet/lisäaineet/paikalliset sovellukset (paitsi päivittäiset monivitamiini-/kivennäislisäaineet, jotka eivät sisällä kasviperäisiä komponentteja);
• Hoito CYP3A4:n indusoreilla tai estäjillä (katso esimerkkejä liitteessä C);

Kielletty 1 viikko ennen ensimmäistä annosta ja tutkimuksen ajan:

- Hoito täyden annoksen oraalisilla antikoagulantteilla, kuten varfariinilla, asenokumarolilla, fenprokumonilla tai vastaavilla aineilla. Jos olet aiemmin saanut tämäntyyppisiä aineita, vaaditaan vähintään 1 viikon huuhtelu ja dokumentoitu PT < 1,5 × ULN ennen hoidon aloittamista. Täysi annoksen antikoagulaatio pienimolekyylipainoisella hepariinilla tai fraktioimattomalla hepariinilla annettavalla ihonalaisesti on sallittu. Pieniannoksista oraalista antikoagulaatiota (esim. 1-2 mg/vrk varfariinia) sallitaan edellyttäen, että PT pysyy < 1,5 × ULN tutkimuksen aikana.