Studie srdeční bezpečnosti tivozanibu k vyhodnocení elektrokardiogramu a farmakokineticko-elektrokardiogramové dynamiky u subjektů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení

• Muži nebo ženy, ≥18 let;
• Diagnóza pokročilé malignity solidního nádoru s histologickým nebo cytologickým průkazem;
• Pokročilá malignita, metastazující nebo neresekovatelná, která se recidivovala nebo progredovala po standardní léčbě nebo selhala standardní terapii; nebo pro které v současné době neexistuje žádná standardní terapie; nebo pro který subjekt není kandidátem nebo není ochoten podstoupit standardní terapii;
• Nádor není v současné době přístupný kurativní chirurgické intervenci;
• Zotavení z účinků jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku, radioterapie nebo systémové antineoplastické terapie;
• výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;
• Dobře kontrolovaná funkce štítné žlázy, podle názoru zkoušejícího;
• Schopný porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) a schopen dodržovat dávku a plán návštěv.

Kritéria vyloučení

- ženy, které kojí, jsou těhotné nebo plánují otěhotnět;

• primární malignity centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázy CNS; subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku budou povoleny, pokud metastázy v mozku byly stabilní bez léčby steroidy po dobu alespoň 3 měsíců po předchozí léčbě (radioterapie nebo operace);
• Klinicky významné srdeční onemocnění (třída New York Heart Association > 2) včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během 6 měsíců ode dne 1, městnavého srdečního selhání nebo arytmie vyžadující léčbu, s výjimkou extra systol nebo malých převodních abnormalit, podle posouzení zkoušejícího ;
• Nekontrolovaná hypertenze: systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg při 2 nebo více antihypertenzních lécích, dokumentovaný na 2 po sobě jdoucích měřeních provedených s odstupem nejméně 24 hodin;
• Základní EKG, QTcF > 480 ms. Pokud je screeningové QTcF > 480 ms, lze to jednou zopakovat a pokud je QTcF ≤ 480 ms, subjekt může být zapsán;

• Jakákoli z následujících hematologických abnormalit:

  • hemoglobin < 9,0 g/dl;

  • Absolutní počet neutrofilů < 1500 na mm3;

  • počet krevních destiček < 100 000 na mm3;
  • INR > 1,5 x horní hranice normálu (ULN);

• Jakákoli z následujících abnormalit chemického složení séra nebo moči:

  • celkový bilirubin > 1,5 × ULN (nebo > 2,5 × ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem);

  • AST nebo ALT > 2,5 × ULN (nebo > 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami);
  • alkalická fosfatáza > 2,5 × ULN (nebo > 5 × ULN pro subjekty s jaterními nebo kostními metastázami);
  • kreatinin > 2,0 x ULN;
  • proteinurie > 3+ analýzou moči;
• nehojící se rána, zlomenina kosti nebo kožní vřed;
• aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida nebo jiné gastrointestinální onemocnění se zvýšeným rizikem perforace; anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 4 týdnů před podáním první dávky studovaného léku;
• Závažná/aktivní infekce nebo infekce vyžadující parenterální antibiotika nebo antifungální terapii;
• Neadekvátní zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku nebo velkého chirurgického zákroku během 4 týdnů před podáním první dávky studovaného léku;

• Významné tromboembolické nebo vaskulární poruchy nebo chirurgický zákrok během 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léku, včetně, ale bez omezení na:

  • hluboká žilní trombóza;

  • plicní embolie;

  • cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka;

  • periferní arteriální ischemie > 2. stupeň;

  • bypass koronární nebo periferní tepny;

• Významné poruchy krvácení během 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léku, včetně, ale bez omezení na:

  • hematemeze, hematochezie, melena nebo jiné gastrointestinální krvácení ≥ 2. stupně;

  • hemoptýza nebo jiné plicní krvácení ≥ 2. stupně;
  • hematurie nebo jiné genitourinární krvácení ≥ 2. stupně;
• V současné době aktivní druhá primární malignita, včetně hematologických malignit (leukémie, lymfom, mnohočetný myelom atd.), jiné než nemelanomové rakoviny kůže, nemetastazující rakovina prostaty, in situ rakovina děložního čípku a duktální nebo lobulární karcinom in situ prsu. Subjekty se nepovažují za aktuálně aktivní malignitu, pokud dokončily protirakovinnou terapii a byly bez onemocnění déle než 2 roky;
• Anamnéza genetického nebo získaného imunosupresivního onemocnění, jako je virus lidské imunodeficience (HIV), subjekty na imunosupresivní terapii pro transplantaci orgánů;
• Život ohrožující onemocnění nebo dysfunkce orgánového systému ohrožující hodnocení bezpečnosti;
• Neschopnost spolknout pilulky, malabsorpční syndrom nebo gastrointestinální onemocnění, které závažně ovlivňuje absorpci tivozanibu, velká resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo žaludeční bypass;
• Psychiatrická porucha nebo změněný duševní stav vylučující informovaný souhlas nebo nezbytné testování;
• Anamnéza významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergie na jakoukoli léčivou sloučeninu, potravinu nebo jinou látku, pokud to neschválí zkoušející;
• Použití potravin nebo nápojů obsahujících sevillský pomeranč nebo grapefruit během 72 hodin před 1. dnem;
• Špatný žilní přístup;
• Jakýkoli akutní nebo chronický stav, který by podle názoru zkoušejícího omezoval schopnost subjektu dokončit a/nebo se zúčastnit této klinické studie;
• Sexuálně aktivní muži a ženy před menopauzou (a jejich partneři), pokud nebudou souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních opatření během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Všichni plodní muži a ženy (a jejich partneři) musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce zahrnuje (a) IUD plus jednu bariérovou metodu; nebo (b) dvě bariérové ​​metody. Účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie). Poznámka: Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450 a nejsou pro tuto studii považovány za účinné.

Drogy a další léčby, které mají být vyloučeny

Zakázáno 4 týdny před první dávkou a po dobu trvání studie:

- Chemoterapie, biologická terapie (včetně cytokinů, inhibitorů přenosu signálu, monoklonálních protilátek), imunoterapie, experimentální terapie nebo jakákoli jiná terapie pro léčbu pokročilých solidních nádorů;

- Systémová hormonální terapie, s výjimkou: i. hormonální terapie pro stimulaci chuti k jídlu nebo antikoncepce; ii. nosní, oční, inhalační a topické steroidní přípravky; iii. androgenní supresní terapie pro nemetastatický karcinom prostaty; iv. hormonální substituční terapie pro stavy, jako je adrenální insuficience, hypotyreóza atd.; v. udržovací léčba nízkými dávkami steroidů (ekvivalent prednisonu ≤ 10 mg/den) pro jiná onemocnění;

Zakázáno 3 týdny před první dávkou a po dobu trvání studie:

- Léčba radioterapií (omezená radioterapie zahrnující ≤ 25 % kostní dřeně může být povolena pro paliativní účely po konzultaci s lékařským monitorem, léčba studovaným lékem musí být během radioterapie ukončena);

Zakázáno 2 týdny před první dávkou a po dobu trvání studie:

• Bylinné přípravky/doplňky/topické aplikace (kromě denního multivitaminového/minerálního doplňku neobsahujícího bylinné složky);
• Léčba induktory nebo inhibitory CYP3A4 (příklady viz Příloha C);

Zakázáno 1 týden před první dávkou a po dobu trvání studie:

- Léčba plnou dávkou perorálních antikoagulancií, jako je warfarin, acenokumarol, fenprokumon nebo podobná léčiva. Pokud jste již dříve dostávali tyto typy látek, bude před zahájením léčby vyžadována minimální vymývací doba 1 týden a dokumentovaná PT < 1,5 × ULN. Je povolena plná dávka antikoagulace nízkomolekulárním heparinem nebo nefrakcionovaným heparinem podávaným subkutánně. Nízká dávka perorální antikoagulace (např. 1-2 mg/den warfarinu) je povolena za předpokladu, že PT zůstane během studie < 1,5 × ULN.