Badanie bezpieczeństwa kardiologicznego tiwozanibu w celu oceny elektrokardiogramu i dynamiki farmakokinetyki i elektrokardiogramu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia

• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat;
• Rozpoznanie zaawansowanego nowotworu litego z dowodami histologicznymi lub cytologicznymi;
• Zaawansowany nowotwór złośliwy, przerzutowy lub nieoperacyjny, który nawrócił lub rozwinął się po standardowej terapii lub nieudanej standardowej terapii; lub dla których obecnie nie istnieje standardowa terapia; lub do którego podmiot nie jest kandydatem lub nie chce poddać się standardowej terapii;
• Guz nie jest obecnie podatny na leczniczą interwencję chirurgiczną;
• Powrót do zdrowia po wszelkich wcześniejszych operacjach, radioterapii lub ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej;
• stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 i oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące;
• W opinii Badacza dobrze kontrolowana czynność tarczycy;
• Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania formularza świadomej zgody (ICF) oraz do przestrzegania harmonogramu dawkowania i wizyt.

Kryteria wyłączenia

- Kobiety karmiące piersią, w ciąży lub zamierzające zajść w ciążę;

• Pierwotne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty do OUN; osoby z wcześniej leczonym przerzutem do mózgu zostaną dopuszczone, jeśli przerzut do mózgu był stabilny bez leczenia sterydami przez co najmniej 3 miesiące po wcześniejszym leczeniu (radioterapia lub operacja);
• Klinicznie istotna choroba serca (klasa > 2 według New York Heart Association), w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od dnia 1., zastoinowa niewydolność serca lub arytmia wymagająca leczenia, z wyjątkiem dodatkowych skurczów lub niewielkich zaburzeń przewodzenia, według oceny badacza ;
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg przy 2 lub więcej lekach przeciwnadciśnieniowych, udokumentowane 2 kolejnymi pomiarami wykonanymi w odstępie co najmniej 24 godzin;
• Wyjściowe EKG, QTcF > 480 ms. Jeśli przesiewowy QTcF wynosi > 480 ms, można to powtórzyć raz, a jeśli QTcF wynosi ≤ 480 ms, pacjenta można zapisać;

• Każda z następujących nieprawidłowości hematologicznych:

  • hemoglobina < 9,0 g/dl;

  • Bezwzględna liczba neutrofilów < 1500 na mm3;

  • liczba płytek krwi < 100 000 na mm3;
  • INR > 1,5 x górna granica normy (GGN);

• Dowolne z następujących nieprawidłowości w badaniach biochemicznych surowicy lub moczu:

  • bilirubina całkowita > 1,5 × GGN (lub > 2,5 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta);

  • AST lub ALT > 2,5 × ULN (lub > 5 × ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby);
  • fosfataza alkaliczna > 2,5 × GGN (lub > 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub kości);
  • kreatynina > 2,0 × GGN;
  • białkomocz > 3+ w badaniu moczu;
• Nie gojąca się rana, złamanie kości lub owrzodzenie skóry;
• Czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub inny stan żołądkowo-jelitowy ze zwiększonym ryzykiem perforacji; historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
• Poważne/aktywne zakażenie lub zakażenie wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków lub leczenia przeciwgrzybiczego;
• Niewystarczający powrót do zdrowia po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub poważnym zabiegu chirurgicznym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;

• Istotne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub naczyniowe lub operacja w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi:

  • zakrzepica żył głębokich;

  • zatorowość płucna;

  • incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny;

  • niedokrwienie tętnic obwodowych > stopień 2;

  • pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych;

• Istotne zaburzenia krwawienia w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi:

  • krwawe wymioty, hematochezia, smołowate stolce lub inne krwawienia z przewodu pokarmowego ≥ stopnia 2;

  • krwioplucie lub inne krwawienie z płuc ≥ stopnia 2;
  • krwiomocz lub inne krwawienia z dróg moczowo-płciowych ≥ stopnia 2;
• Obecnie aktywny drugi pierwotny nowotwór złośliwy, w tym nowotwory hematologiczne (białaczka, chłoniak, szpiczak mnogi itp.), inne niż raki skóry inne niż czerniak, rak gruczołu krokowego bez przerzutów, rak szyjki macicy in situ oraz rak przewodowy lub zrazikowy in situ piersi. Nie uważa się, że pacjentów ma obecnie aktywny nowotwór złośliwy, jeśli ukończyli terapię przeciwnowotworową i nie chorowali przez ponad 2 lata;
• Historia genetycznej lub nabytej choroby z supresją immunologiczną, takiej jak ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), pacjenci poddawani terapii immunosupresyjnej w celu przeszczepienia narządu;
• Zagrażająca życiu choroba lub dysfunkcja układu narządów zagrażająca ocenie bezpieczeństwa;
• Niezdolność do połykania tabletek, zespół złego wchłaniania lub choroba przewodu pokarmowego, która poważnie wpływa na wchłanianie tiwozanibu, duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub operacja pomostowania żołądka;
• Zaburzenie psychiczne lub zmieniony stan psychiczny wykluczający świadomą zgodę lub niezbędne badania;
• Historia znaczącej nadwrażliwości, nietolerancji lub alergii na jakikolwiek składnik leku, pokarm lub inną substancję, chyba że Badacz wyrazi na to zgodę;
• Spożycie żywności lub napojów zawierających pomarańczę lub grejpfrut z Sewilli w ciągu 72 godzin przed dniem 1;
• Słaby dostęp żylny;
• Jakikolwiek ostry lub przewlekły stan, który w opinii Badacza ograniczałby zdolność uczestnika do ukończenia i/lub uczestniczenia w tym badaniu klinicznym;
• Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety przed menopauzą (oraz ich partnerzy), chyba że wyrażą zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wszyscy płodni mężczyźni i kobiety (oraz ich partnerzy) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Wysoce skuteczna antykoncepcja obejmuje (a) wkładkę wewnątrzmaciczną plus jedną metodę mechaniczną; lub b) dwie metody barierowe. Skutecznymi metodami barierowymi są prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet, diafragmy i środki plemnikobójcze (kremy lub żele zawierające substancję chemiczną zabijającą plemniki). Uwaga: interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i nie są uważane za skuteczne w tym badaniu.

Leki i inne metody leczenia, które należy wykluczyć

Zabronione 4 tygodnie przed pierwszą dawką i przez cały czas trwania badania:

- Chemioterapia, terapia biologiczna (w tym cytokiny, inhibitory transdukcji sygnału, przeciwciała monoklonalne), immunoterapia, terapia eksperymentalna lub jakakolwiek inna terapia w leczeniu zaawansowanych guzów litych;

- Ogólnoustrojowa terapia hormonalna, z wyjątkiem: terapia hormonalna w celu pobudzenia apetytu lub antykoncepcji; II. Preparaty sterydowe do nosa, oczu, inhalacji i miejscowo; iii. terapia supresyjna androgenów dla raka gruczołu krokowego bez przerzutów; iv. hormonalna terapia zastępcza w stanach takich jak niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność tarczycy itp.; v. steroidoterapia podtrzymująca małymi dawkami (odpowiednik prednizonu ≤ 10 mg/dobę) w innych stanach;

Zabronione 3 tygodnie przed pierwszą dawką i podczas trwania badania:

- Leczenie radioterapią (radioterapia ograniczona do ≤ 25% szpiku kostnego może być dopuszczona w celach paliatywnych po konsultacji z monitorującym, leczenie badanym lekiem należy przerwać na czas radioterapii);

Zabronione 2 tygodnie przed pierwszą dawką i podczas trwania badania:

• Preparaty/suplementy ziołowe/aplikacje miejscowe (z wyjątkiem codziennego suplementu multiwitaminowego/mineralnego niezawierającego składników ziołowych);
• Leczenie induktorami lub inhibitorami CYP3A4 (przykłady w Załączniku C);

Zabronione 1 tydzień przed pierwszą dawką i podczas trwania badania:

- Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi w pełnej dawce, takimi jak warfaryna, acenokumarol, fenprokumon lub podobne leki. W przypadku wcześniejszego otrzymywania tego typu leków, przed rozpoczęciem terapii wymagane będzie co najmniej 1 tydzień wypłukiwania i udokumentowane PT < 1,5 × ULN. Dozwolona jest antykoagulacja pełną dawką heparyny drobnocząsteczkowej lub heparyny niefrakcjonowanej podawanej podskórnie. Niskie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych (np. 1-2 mg/dobę warfaryny) są dozwolone pod warunkiem, że PT pozostaje < 1,5 × ULN podczas badania.