En hjärtsäkerhetsstudie av Tivozanib för att utvärdera elektrokardiogrammet och farmakokinetisk-elektrokardiogramdynamiken hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier

• Hanar eller kvinnor, ≥18 år gamla;
• Diagnos av en avancerad solid tumörmalignitet med histologiska eller cytologiska bevis;
• Avancerad malignitet, metastatisk eller icke-opererbar, som har återkommit eller fortskridit efter standardterapi eller misslyckad standardterapi; eller för vilken det för närvarande inte finns någon standardterapi; eller för vilken patient inte är en kandidat, eller är ovillig att genomgå standardterapi;
• Tumör är för närvarande inte mottaglig för kurativ kirurgisk intervention;
• Återhämtning från effekterna av tidigare kirurgi, strålbehandling eller systemisk antineoplastisk terapi;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1, och förväntad livslängd ≥ 3 månader;
• Väl kontrollerad sköldkörtelfunktion, enligt utredarens uppfattning;
• Kunna förstå och villig att underteckna ett Informed Consent Form (ICF) och kunna följa doserings- och besöksschemat.

Exklusions kriterier

- Kvinnor som ammar, är gravida eller har för avsikt att bli gravida;

• Primära maligniteter i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-metastaser; försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kommer att tillåtas om hjärnmetastasen har varit stabil utan steroidbehandling i minst 3 månader efter tidigare behandling (strålbehandling eller kirurgi);
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom (New York Heart Association klass > 2) inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom 6 månader efter dag 1, kongestiv hjärtsvikt eller arytmi som kräver behandling, med undantag för extra systoler eller mindre överledningsstörningar, enligt utredarens bedömning ;
• Okontrollerad hypertoni: systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg på 2 eller fler blodtryckssänkande läkemedel, dokumenterat på 2 på varandra följande mätningar tagna med minst 24 timmars mellanrum;
• Baslinje-EKG, QTcF > 480 ms. Om screeningens QTcF är > 480 ms kan detta upprepas en gång och om QTcF är ≤ 480 ms kan försökspersonen registreras;

• Någon av följande hematologiska avvikelser:

  • hemoglobin < 9,0 g/dL;

  • Absolut antal neutrofiler < 1500 per mm3;

  • trombocytantal < 100 000 per mm3;
  • INR > 1,5 x övre normalgräns (ULN);

• Någon av följande serumkemi eller urinavvikelser:

  • totalt bilirubin > 1,5 × ULN (eller > 2,5 × ULN för patienter med Gilberts syndrom);

  • ASAT eller ALAT > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN för patienter med levermetastaser);
  • alkaliskt fosfatas > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN för patienter med lever- eller benmetastaser);
  • kreatinin > 2,0 x ULN;
  • proteinuri > 3+ genom urinanalys;
• Icke läkande sår, benfraktur eller hudsår;
• Aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös kolit eller annat gastrointestinalt tillstånd med ökad risk för perforering; historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 4 veckor före administrering av den första dosen av studieläkemedlet;
• Allvarlig/aktiv infektion eller infektion som kräver parenteral antibiotika eller antifungal terapi;
• Otillräcklig återhämtning från något tidigare kirurgiskt ingrepp eller större kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor före administrering av den första dosen av studieläkemedlet;

• Betydande tromboemboliska eller vaskulära störningar eller kirurgi inom 6 månader före administrering av den första dosen av studieläkemedlet, inklusive men inte begränsat till:

  • djup ventrombos;

  • lungemboli;

  • cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack;

  • perifer arteriell ischemi > grad 2;

  • kranskärls- eller perifert bypasstransplantat;

• Signifikanta blödningsrubbningar inom 6 månader före administrering av den första dosen av studieläkemedlet, inklusive men inte begränsat till:

  • hematemes, hematochezi, melena eller annan gastrointestinal blödning ≥ grad 2;

  • hemoptys eller annan lungblödning ≥ grad 2;
  • hematuri eller annan genitourinär blödning ≥ grad 2;
• För närvarande aktiv andra primär malignitet, inklusive hematologiska maligniteter (leukemi, lymfom, multipelt myelom, etc), andra än icke-melanom hudcancer, icke-metastaserande prostatacancer, in situ livmoderhalscancer och duktalt eller lobulärt karcinom in situ av bröstet. Försökspersoner anses inte ha en för närvarande aktiv malignitet om de har avslutat anti-cancerterapi och har varit sjukdomsfria i >2 år;
• Historik av genetisk eller förvärvad immunsuppressionssjukdom såsom humant immunbristvirus (HIV), patienter på immunsuppressiv terapi för organtransplantation;
• Livshotande sjukdom eller dysfunktion i organsystemet som äventyrar säkerhetsutvärderingen;
• Oförmåga att svälja piller, malabsorptionssyndrom eller gastrointestinala sjukdomar som allvarligt påverkar absorptionen av tivozanib, större resektion av magen eller tunntarmen, eller gastric bypass-ingrepp;
• Psykiatrisk störning eller förändrad mental status som utesluter informerat samtycke eller nödvändiga tester;
• Historik med betydande överkänslighet, intolerans eller allergi mot någon läkemedelsförening, mat eller annan substans, om inte godkänts av utredaren;
• Användning av livsmedel eller drycker som innehåller Sevilla apelsin eller grapefrukt inom 72 timmar före dag 1;
• Dålig venös tillgång;
• Varje akut eller kroniskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle begränsa försökspersonens förmåga att slutföra och/eller delta i denna kliniska studie;
• Sexuellt aktiva manliga och premenopausala kvinnliga försökspersoner (och deras partner) såvida de inte går med på att använda adekvata preventivmedel under studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Alla fertila manliga och kvinnliga försökspersoner (och deras partner) måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod. Mycket effektiv preventivmedel inkluderar (a) spiral plus en barriärmetod; eller (b) två barriärmetoder. Effektiva barriärmetoder är manliga eller kvinnliga kondomer, diafragma och spermiedödande medel (krämer eller geler som innehåller en kemikalie som dödar spermier). Obs: Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses inte vara effektiva för denna studie.

Läkemedel och andra behandlingar ska uteslutas

Förbjudet 4 veckor före första dosen och under hela studien:

- Kemoterapi, biologisk terapi (inklusive cytokiner, signaltransduktionshämmare, monoklonala antikroppar), immunterapi, experimentell terapi eller annan terapi för behandling av avancerade solida tumörer;

- Systemisk hormonbehandling, med undantag av: i. hormonell terapi för aptitstimulering eller preventivmedel; ii. nasala, oftalmiska, inhalerade och topiska steroidpreparat; iii. androgenundertryckande terapi för icke-metastaserande prostatakarcinom; iv. hormonersättningsterapi för tillstånd såsom binjurebarksvikt, hypotyreos, etc.; v. Lågdos underhållssteroidbehandling (motsvarande prednison ≤ 10 mg/dag) för andra tillstånd;

Förbjudet 3 veckor före första dosen och under hela studien:

- Behandling med strålbehandling (begränsad strålbehandling som involverar ≤ 25 % av benmärgen kan tillåtas i palliativt syfte efter samråd med medicinsk monitor, behandling med studieläkemedel måste avbrytas under strålbehandling);

Förbjudet 2 veckor före första dosen och under hela studien:

• Örtpreparat/kosttillskott/utvärtes applicering (förutom dagliga multivitamin-/mineraltillskott som inte innehåller växtbaserade komponenter);
• Behandling med CYP3A4-inducerare eller -hämmare (se bilaga C för exempel);

Förbjudet 1 vecka före första dosen och under hela studien:

- Behandling med fulldos orala antikoagulantia såsom warfarin, acenocoumarol, fenprocoumon eller liknande medel. Om man tidigare har fått dessa typer av medel kommer en uttvättning på minst 1 vecka och dokumenterad PT på < 1,5 × ULN att krävas innan behandlingen påbörjas. Fulldosantikoagulation med lågmolekylärt heparin eller ofraktionerat heparin administrerat subkutant är tillåtet. Lågdos peroral antikoagulering (t.ex. 1-2 mg/dag warfarin) tillåts förutsatt att PT förblir < 1,5 × ULN under studien.