Un estudio de seguridad cardíaca de tivozanib para evaluar el electrocardiograma y la dinámica farmacocinética-electrocardiograma en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión

• Hombres o mujeres, ≥18 años de edad;
• Diagnóstico de una neoplasia maligna de tumor sólido avanzado con evidencia histológica o citológica;
• Neoplasia maligna avanzada, metastásica o irresecable, que recidivó o progresó después de la terapia estándar o la terapia estándar fallida; o para los que actualmente no existe una terapia estándar; o para el cual el sujeto no es candidato, o no está dispuesto a someterse a la terapia estándar;
• El tumor actualmente no es susceptible de intervención quirúrgica curativa;
• Recuperación de los efectos de cualquier cirugía previa, radioterapia o terapia antineoplásica sistémica;
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1, y esperanza de vida ≥ 3 meses;
• Función tiroidea bien controlada, en opinión del Investigador;
• Capaz de comprender y dispuesto a firmar un Formulario de consentimiento informado (ICF) y capaz de cumplir con la dosis y el programa de visitas.

Criterio de exclusión

- Mujeres en período de lactancia, embarazadas o que pretendan quedar embarazadas;

• Neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC; se permitirán sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas si la metástasis cerebral se ha mantenido estable sin tratamiento con esteroides durante al menos 3 meses después del tratamiento previo (radioterapia o cirugía);
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (clase > 2 de la Asociación del Corazón de Nueva York) que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al día 1, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia que requiere terapia, con la excepción de extrasístoles o anomalías menores de la conducción, según el criterio del investigador. ;
• Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg con 2 o más medicamentos antihipertensivos, documentada en 2 mediciones consecutivas tomadas con al menos 24 horas de diferencia;
• ECG basal, QTcF > 480 ms. Si el QTcF de detección es > 480 ms, esto puede repetirse una vez y si el QTcF es ≤ 480 ms, el sujeto puede inscribirse;

• Cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas:

  • hemoglobina < 9,0 g/dL;

  • Recuento absoluto de neutrófilos < 1500 por mm3;

  • recuento de plaquetas < 100.000 por mm3;
  • INR > 1,5 x límite superior normal (LSN);

• Cualquiera de las siguientes anomalías en la química sérica o en la orina:

  • bilirrubina total > 1,5 × ULN (o > 2,5 × ULN para sujetos con síndrome de Gilbert);

  • AST o ALT > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática);
  • fosfatasa alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática o ósea);
  • creatinina > 2,0 × LSN;
  • proteinuria > 3+ por análisis de orina;
• Herida que no cicatriza, fractura ósea o úlcera cutánea;
• Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa u otra afección gastrointestinal con mayor riesgo de perforación; antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio;
• Infección grave/activa o infección que requiere antibióticos parenterales o terapia antifúngica;
• Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio;

• Trastornos tromboembólicos o vasculares significativos o cirugía dentro de los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros:

  • trombosis venosa profunda;

  • embolia pulmonar;

  • accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;

  • isquemia arterial periférica > Grado 2;

  • injerto de derivación de arteria coronaria o periférica;

• Trastornos hemorrágicos significativos en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros:

  • hematemesis, hematoquecia, melena u otra hemorragia gastrointestinal ≥ Grado 2;

  • hemoptisis u otro sangrado pulmonar ≥ Grado 2;
  • hematuria u otro sangrado genitourinario ≥ grado 2;
• Segunda neoplasia maligna primaria actualmente activa, incluidas las neoplasias malignas hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiple, etc.), que no sean cánceres de piel no melanoma, cáncer de próstata no metastásico, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma ductal o lobulillar in situ de mama. No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna actualmente activa si han completado la terapia contra el cáncer y han estado libres de enfermedad durante más de 2 años;
• Antecedentes de enfermedad inmunosupresora genética o adquirida, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sujetos en terapia inmunosupresora para trasplante de órganos;
• Enfermedad potencialmente mortal o disfunción de un sistema orgánico que comprometa la evaluación de seguridad;
• Incapacidad para tragar pastillas, síndrome de malabsorción o enfermedad gastrointestinal que afecta gravemente la absorción de tivozanib, resección mayor del estómago o del intestino delgado, o procedimiento de derivación gástrica;
• Trastorno psiquiátrico o estado mental alterado que impida el consentimiento informado o las pruebas necesarias;
• Antecedentes de hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativas a cualquier compuesto farmacológico, alimento u otra sustancia, a menos que lo apruebe el Investigador;
• Uso de alimentos o bebidas que contienen naranja o toronja de Sevilla dentro de las 72 horas anteriores al Día 1;
• Acceso venoso deficiente;
• Cualquier condición aguda o crónica que, en opinión del Investigador, limitaría la capacidad del sujeto para completar y/o participar en este estudio clínico;
• Sujetos masculinos y femeninos premenopáusicos sexualmente activos (y sus parejas), a menos que acepten usar medidas anticonceptivas adecuadas, durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Todos los sujetos fértiles masculinos y femeninos (y sus parejas) deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo. El control de la natalidad altamente efectivo incluye (a) DIU más un método de barrera; o (b) dos métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides). Nota: Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y no se consideran efectivos para este estudio.

Fármacos y otros tratamientos a excluir

Prohibido 4 semanas antes de la primera dosis y durante la duración del estudio:

- Quimioterapia, terapia biológica (incluyendo citocinas, inhibidores de la transducción de señales, anticuerpos monoclonales), inmunoterapia, terapia experimental o cualquier otra terapia para el tratamiento de tumores sólidos avanzados;

- Terapia hormonal sistémica, con excepción de: i. terapia hormonal para estimular el apetito o anticoncepción; ii. preparaciones de esteroides nasales, oftálmicas, inhaladas y tópicas; iii. terapia de supresión de andrógenos para el carcinoma de próstata no metastásico; IV. terapia de reemplazo hormonal para condiciones tales como insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo, etc.; v. terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas (equivalente a prednisona ≤ 10 mg/día) para otras afecciones;

Prohibido 3 semanas antes de la primera dosis y durante la duración del estudio:

- Tratamiento con radioterapia (la radioterapia limitada que involucre ≤ 25% de la médula ósea puede permitirse con fines paliativos después de consultar con el monitor médico, el tratamiento con el fármaco del estudio debe suspenderse durante la radioterapia);

Prohibido 2 semanas antes de la primera dosis y durante la duración del estudio:

• Preparaciones/suplementos/aplicaciones tópicas a base de hierbas (excepto suplementos multivitamínicos/minerales diarios que no contengan componentes a base de hierbas);
• Tratamiento con inductores o inhibidores de CYP3A4 (consulte el Apéndice C para ver ejemplos);

Prohibido 1 semana antes de la primera dosis y durante la duración del estudio:

- Tratamiento con anticoagulantes orales a dosis completa como warfarina, acenocumarol, fenprocumon o agentes similares. Si recibió previamente este tipo de agentes, se requerirá un lavado mínimo de 1 semana y un PT documentado de < 1,5 × ULN antes de comenzar la terapia. Se permite la anticoagulación a dosis completa con heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada administrada por vía subcutánea. Se permite la anticoagulación oral en dosis bajas (p. ej., 1-2 mg/día de warfarina) siempre que el PT permanezca < 1,5 × LSN durante el estudio.