Uno studio sulla sicurezza cardiaca di Tivozanib per valutare la dinamica dell'elettrocardiogramma e della farmacocinetica-elettrocardiogramma in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione

• Maschi o femmine, ≥18 anni di età;
• Diagnosi di un tumore solido avanzato con evidenza istologica o citologica;
• Tumore maligno avanzato, metastatico o non resecabile, che si è ripresentato o è progredito dopo terapia standard o terapia standard fallita; o per i quali attualmente non esiste una terapia standard; o per il quale il soggetto non è candidato o non è disposto a sottoporsi a terapia standard;
• Il tumore non è attualmente suscettibile di intervento chirurgico curativo;
• Recupero dagli effetti di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o terapia antineoplastica sistemica;
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 e aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
• Funzione tiroidea ben controllata, secondo il parere dello sperimentatore;
• In grado di comprendere e disposto a firmare un modulo di consenso informato (ICF) e in grado di aderire alla dose e al programma delle visite.

Criteri di esclusione

- Donne che allattano, sono incinte o intendono iniziare una gravidanza;

• Neoplasie primarie del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate saranno ammessi se le metastasi cerebrali sono rimaste stabili senza trattamento steroideo per almeno 3 mesi dopo il trattamento precedente (radioterapia o intervento chirurgico);
• Malattia cardiaca clinicamente significativa (classe New York Heart Association > 2) inclusi angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi dal giorno 1, insufficienza cardiaca congestizia o aritmia che richiedono terapia, con l'eccezione di extrasistoli o anomalie di conduzione minori, secondo il giudizio dello sperimentatore ;
• Ipertensione non controllata: pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg con 2 o più farmaci antipertensivi, documentata su 2 misurazioni consecutive effettuate a distanza di almeno 24 ore;
• ECG basale, QTcF > 480 ms. Se il QTcF di screening è > 480 ms, questo può essere ripetuto una volta e se il QTcF è ≤ 480 ms il soggetto può essere arruolato;

• Qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche:

  • emoglobina < 9,0 g/dL;

  • Conta assoluta dei neutrofili < 1500 per mm3;

  • conta piastrinica < 100.000 per mm3;
  • INR > 1,5 x limite superiore della norma (ULN);

• Qualsiasi delle seguenti anomalie della chimica del siero o delle urine:

  • bilirubina totale > 1,5 × ULN (o > 2,5 × ULN per soggetti con sindrome di Gilbert);

  • AST o ALT > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche);
  • fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche o ossee);
  • creatinina > 2,0 × ULN;
  • proteinuria > 3+ all'esame delle urine;
• Ferita non cicatrizzante, frattura ossea o ulcera cutanea;
• Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa o altra condizione gastrointestinale con aumentato rischio di perforazione; storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Infezione grave/attiva o infezione che richiede antibiotici parenterali o terapia antimicotica;
• Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio;

• Disturbi tromboembolici o vascolari significativi o interventi chirurgici nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a:

  • trombosi venosa profonda;

  • embolia polmonare;

  • accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio;

  • ischemia arteriosa periferica > Grado 2;

  • bypass coronarico o arterioso periferico;

• Disturbi emorragici significativi nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a:

  • ematemesi, ematochezia, melena o altro sanguinamento gastrointestinale ≥ Grado 2;

  • emottisi o altro sanguinamento polmonare ≥ Grado 2;
  • ematuria o altro sanguinamento genitourinario ≥ Grado 2;
• Seconda neoplasia primaria attualmente attiva, comprese le neoplasie ematologiche (leucemia, linfoma, mieloma multiplo, ecc.), diverse dai tumori cutanei non melanoma, dal carcinoma prostatico non metastatico, dal carcinoma cervicale in situ e dal carcinoma duttale o lobulare in situ della mammella. I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno attualmente attivo se hanno completato la terapia antitumorale e sono liberi da malattia da > 2 anni;
• Anamnesi di malattia da immunosoppressione genetica o acquisita come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), soggetti in terapia immunosoppressiva per trapianto di organi;
• Malattia potenzialmente letale o disfunzione del sistema di organi che compromette la valutazione della sicurezza;
• Incapacità di deglutire le pillole, sindrome da malassorbimento o malattia gastrointestinale che compromette gravemente l'assorbimento di tivozanib, resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue o procedura di bypass gastrico;
• Disturbo psichiatrico o stato mentale alterato che precluda il consenso informato o test necessari;
• Storia di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia a qualsiasi composto farmacologico, cibo o altra sostanza, salvo approvazione da parte dello Sperimentatore;
• Uso di cibi o bevande contenenti arancia di Siviglia o pompelmo entro 72 ore prima del Giorno 1;
• Scarso accesso venoso;
• Qualsiasi condizione acuta o cronica che, a giudizio dello Sperimentatore, limiterebbe la capacità del soggetto di completare e/o partecipare a questo studio clinico;
• Soggetti maschi sessualmente attivi e femmine in pre-menopausa (e i loro partner) a meno che non accettino di utilizzare adeguate misure contraccettive, durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Tutti i soggetti fertili maschi e femmine (e i loro partner) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. Il controllo delle nascite altamente efficace include (a) IUD più un metodo di barriera; o (b) due metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma). Nota: i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e non sono considerati efficaci per questo studio.

Droghe e altri trattamenti da escludere

Vietato 4 settimane prima della prima dose e per la durata dello studio:

- Chemioterapia, terapia biologica (incluse citochine, inibitori della trasduzione del segnale, anticorpi monoclonali), immunoterapia, terapia sperimentale o qualsiasi altra terapia per il trattamento di tumori solidi avanzati;

- Terapia ormonale sistemica, ad eccezione di: i. terapia ormonale per stimolare l'appetito o contraccezione; ii. preparazioni steroidee nasali, oftalmiche, inalatorie e topiche; iii. terapia di soppressione degli androgeni per carcinoma prostatico non metastatico; iv. terapia ormonale sostitutiva per condizioni quali insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, ecc.; v. terapia steroidea di mantenimento a basso dosaggio (equivalente di prednisone ≤ 10 mg/die) per altre condizioni;

Vietato 3 settimane prima della prima dose e per la durata dello studio:

- Trattamento con radioterapia (la radioterapia limitata che coinvolge ≤ 25% del midollo osseo può essere consentita per scopi palliativi dopo aver consultato il monitor medico, il trattamento con il farmaco in studio deve essere interrotto durante la radioterapia);

Vietato 2 settimane prima della prima dose e per la durata dello studio:

• Preparati a base di erbe/integratori/applicazioni topiche (ad eccezione dell'integratore quotidiano multivitaminico/minerale non contenente componenti a base di erbe);
• Trattamento con induttori o inibitori del CYP3A4 (vedere Appendice C per esempi);

Vietato 1 settimana prima della prima dose e per la durata dello studio:

- Trattamento con anticoagulanti orali a dose piena come warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o agenti simili. Se in precedenza si ricevevano questi tipi di agenti, prima dell'inizio della terapia sarà richiesto un periodo minimo di washout di 1 settimana e un PT documentato di <1,5 × ULN. È consentita la terapia anticoagulante a dose piena con eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata somministrata per via sottocutanea. L'anticoagulazione orale a basse dosi (p. es., 1-2 mg/die di warfarin) è consentita a condizione che il PT rimanga < 1,5 × ULN durante lo studio.