Um estudo de segurança cardíaca do Tivozanib para avaliar o eletrocardiograma e a dinâmica farmacocinética-eletrocardiográfica em indivíduos com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão

• Homens ou mulheres, ≥18 anos de idade;
• Diagnóstico de malignidade de tumor sólido avançado com evidência histológica ou citológica;
• Malignidade avançada, metastática ou irressecável, que recorreu ou progrediu após a terapia padrão ou falha na terapia padrão; ou para o qual atualmente não existe terapia padrão; ou para o qual o indivíduo não é candidato ou não deseja se submeter à terapia padrão;
• O tumor não é atualmente passível de intervenção cirúrgica curativa;
• Recuperação dos efeitos de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou terapia antineoplásica sistêmica;
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e expectativa de vida ≥ 3 meses;
• Função tireoidiana bem controlada, na opinião do investigador;
• Capaz de compreender e estar disposto a assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e capaz de cumprir a dose e o cronograma de visitas.

Critério de exclusão

- Mulheres amamentando, grávidas ou com intenção de engravidar;

• Malignidades primárias do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC; indivíduos com metástase cerebral previamente tratada serão permitidos se a metástase cerebral estiver estável sem tratamento com esteroides por pelo menos 3 meses após o tratamento anterior (radioterapia ou cirurgia);
• Doença cardíaca clinicamente significativa (classe New York Heart Association > 2), incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses do Dia 1, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia que requer terapia, com exceção de sístoles extras ou anormalidades menores de condução, por julgamento do investigador ;
• Hipertensão não controlada: pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg em uso de 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos, documentada em 2 medições consecutivas com intervalo mínimo de 24 horas;
• ECG basal, QTcF > 480 ms. Se o QTcF de triagem for > 480 ms, isso pode ser repetido uma vez e se o QTcF for ≤ 480 ms, o sujeito pode ser inscrito;

• Qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas:

  • hemoglobina < 9,0 g/dL;

  • Contagem absoluta de neutrófilos < 1500 por mm3;

  • contagem de plaquetas < 100.000 por mm3;
  • INR > 1,5 x limite superior da normalidade (LSN);

• Qualquer uma das seguintes químicas séricas ou anormalidades na urina:

  • bilirrubina total > 1,5 × LSN (ou > 2,5 × LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert);

  • AST ou ALT > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN para indivíduos com metástase hepática);
  • fosfatase alcalina > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN para indivíduos com metástase hepática ou óssea);
  • creatinina > 2,0 × LSN;
  • proteinúria > 3+ por urinálise;
• Ferida que não cicatriza, fratura óssea ou úlcera na pele;
• Úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, colite ulcerosa ou outra condição gastrointestinal com risco aumentado de perfuração; história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo;
• Infecção grave/ativa ou infecção que requer antibióticos parenterais ou terapia antifúngica;
• Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior ou procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo;

• Distúrbios tromboembólicos ou vasculares significativos ou cirurgia dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo, entre outros:

  • trombose venosa profunda;

  • embolia pulmonar;

  • acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório;

  • isquemia arterial periférica > Grau 2;

  • enxerto de revascularização do miocárdio ou artéria periférica;

• Distúrbios hemorrágicos significativos dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo, entre outros:

  • hematêmese, hematoquezia, melena ou outro sangramento gastrointestinal ≥ Grau 2;

  • hemoptise ou outro sangramento pulmonar ≥ Grau 2;
  • hematúria ou outro sangramento geniturinário ≥ Grau 2;
• Segunda malignidade primária atualmente ativa, incluindo malignidades hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, etc.), exceto câncer de pele não melanoma, câncer de próstata não metastático, câncer cervical in situ e carcinoma ductal ou lobular in situ da mama. Os indivíduos não são considerados como tendo uma malignidade atualmente ativa se concluíram a terapia anticancerígena e estão livres da doença há > 2 anos;
• Histórico de doença de imunossupressão genética ou adquirida, como vírus da imunodeficiência humana (HIV), sujeitos em terapia imunossupressora para transplante de órgãos;
• Doença com risco de vida ou disfunção do sistema orgânico que comprometa a avaliação da segurança;
• Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou doença gastrointestinal que afeta gravemente a absorção de tivozanibe, ressecção importante do estômago ou intestino delgado ou procedimento de bypass gástrico;
• Transtorno psiquiátrico ou estado mental alterado que impeça o consentimento informado ou testes necessários;
• Histórico de hipersensibilidade significativa, intolerância ou alergia a qualquer composto de medicamento, alimento ou outra substância, a menos que aprovado pelo Investigador;
• Uso de alimentos ou bebidas contendo laranja ou toranja Sevilha nas 72 horas anteriores ao Dia 1;
• Acesso venoso deficiente;
• Qualquer condição aguda ou crônica que, na opinião do Investigador, limitaria a capacidade do sujeito de concluir e/ou participar deste estudo clínico;
• Indivíduos masculinos e femininos sexualmente ativos na pré-menopausa (e seus parceiros), a menos que concordem em usar medidas anticoncepcionais adequadas, durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Todos os indivíduos férteis do sexo masculino e feminino (e seus parceiros) devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz. O controle de natalidade altamente eficaz inclui (a) DIU mais um método de barreira; ou (b) dois métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma). Nota: Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e não são considerados eficazes para este estudo.

Drogas e outros tratamentos a serem excluídos

Proibido 4 semanas antes da primeira dose e durante o estudo:

- Quimioterapia, terapia biológica (incluindo citocinas, inibidores de transdução de sinal, anticorpos monoclonais), imunoterapia, terapia experimental ou qualquer outra terapia para tratamento de tumores sólidos avançados;

- Terapia hormonal sistêmica, com exceção de: i. terapia hormonal para estimulação do apetite ou contracepção; ii. preparações esteróides nasais, oftálmicas, inaladas e tópicas; iii. terapia de supressão de androgênio para carcinoma de próstata não metastático; 4. terapia de reposição hormonal para condições como insuficiência adrenal, hipotireoidismo, etc.; v. terapia com esteroides de manutenção em baixa dose (equivalente a prednisona ≤ 10 mg/dia) para outras condições;

Proibido 3 semanas antes da primeira dose e durante o estudo:

- Tratamento com radioterapia (radioterapia limitada envolvendo ≤ 25% da medula óssea pode ser permitida para fins paliativos após consulta com o monitor médico, o tratamento com o medicamento do estudo deve ser interrompido durante a radioterapia);

Proibido 2 semanas antes da primeira dose e durante o estudo:

• Preparações/suplementos/aplicações tópicas à base de ervas (exceto para multivitamínicos/suplementos minerais diários que não contenham componentes à base de plantas);
• Tratamento com indutores ou inibidores do CYP3A4 (ver exemplos no Apêndice C);

Proibido 1 semana antes da primeira dose e durante o estudo:

- Tratamento com anticoagulantes orais de dose completa, como varfarina, acenocumarol, femprocumon ou agentes similares. Se estiver recebendo anteriormente esses tipos de agentes, será necessário um washout mínimo de 1 semana e PT documentado de < 1,5 × ULN antes do início da terapia. A anticoagulação de dose completa com heparina de baixo peso molecular ou heparina não fracionada administrada por via subcutânea é permitida. A anticoagulação oral de baixa dose (por exemplo, 1-2 mg/dia de varfarina) é permitida desde que o PT permaneça < 1,5 × LSN durante o estudo.