ホルモン受容体陽性乳がんの閉経後患者におけるアナストロゾールとAZD0530による術前補助療法の薬物動態学的ランダム化試験

選択基準 - フェーズ 1 (コホート A):

• 18歳以上の女性患者

• 患者は閉経後である必要があり、以下のいずれかによって証明される必要があります。

  • 両側卵巣摘出術
  • 1年以上自然月経がない
  • 1 年未満月経がなく、FSH およびエストラジオールのレベルが閉経後の範囲にある。 60歳未満の被験者が卵巣を切除した手術歴を報告し、両側卵管卵巣摘出術を確認するための手術報告が得られない場合、対象者は閉経状態を確認するために血清エストラジオール、LH、FSHを採取する前に閉経状態を確認する。研究エントリー
• 原発浸潤性乳がんを患い、コアニードル（または切開生検）によって組織学的に確認され、その腫瘍がエストロゲン（ER）および/またはプロゲステロン（PgR）陽性である閉経後の女性。 腫瘍の浸潤成分の10%以上の核染色に基づくエストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体陽性疾患
• ステージ IV の疾患（AJCC 病期分類マニュアル、第 6 版、2002 年によって定義）。または局所再発した切除不能な疾患
• RECIST基準に従って測定可能または評価可能な疾患（付録VIIを参照）
• HER2 陽性疾患と HER2 陰性疾患の両方（IHC または蛍光 in situ ハイブリダイゼーション [FISH] によって定義される）。 HER2+ は、トラスツズマブおよび/またはラパチニブによる以前の治療を受けていなければなりません。
• ECOG パフォーマンス ステータス 0 ～ 2 (付録 VI を参照)
• 患者は、アナストロゾールによる治療の適切な候補者である（患者は、補助療法または進行性疾患の治療として、疾患の治療のために内分泌療法または化学療法を受けている可能性がある）。 第 I 相コホート A では、以前のレジメンの数に制限はありません。
• 患者がアクセスしやすく、治療やフォローアップに応じる意欲がある
• 患者は、研究関連の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供することに同意します。

• 必要な検査値

  • 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 10^9/L
  • ヘモグロビン ≧ 9.0 g/dL
  • 血小板数 ≥ 100 x 10^9/L
  • クレアチニン ≤ 1.5 mg/dL
  • 総ビリルビン ≤ 1.0 x 正常値の上限 (ULN)
  • プロトコルパラメータ内のアルカリホスファターゼおよびAST/ALT。 適格性を決定する際には、2 つの値 (AST または ALT) のうち、より異常な方を使用する必要があります。

選択基準 - フェーズ 2 (コホート B):

• 18歳以上の女性患者

• 患者は閉経後である必要があり、以下のいずれかによって証明される必要があります。

  • 両側卵巣摘出術
  • 1年以上自然月経がない
  • 1 年未満月経がなく、FSH およびエストラジオールのレベルが閉経後の範囲にある。 60歳未満の被験者が卵巣を切除した手術歴を報告し、両側卵管卵巣摘出術を確認するための手術報告が得られない場合、対象者は閉経状態を確認するために血清エストラジオール、LH、FSHを採取する前に閉経状態を確認する。研究エントリー
• 原発浸潤性乳がんを患い、コアニードル（または切開生検）によって組織学的に確認され、その腫瘍がエストロゲン（ER）および/またはプロゲステロン（PgR）陽性である閉経後の女性。 腫瘍の浸潤成分の10%以上の核染色に基づくエストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体陽性疾患。 患者は両側性または多巣性浸潤性乳がんを患っている可能性があります。 患者はいずれかの乳房に同時に DCIS を患っている可能性がありますが、DCIS は研究のエンドポイントの一部として測定されません。
• 腫瘍サイズ ≥ 2 cm
• 臨床検査、マンモグラフィー、MRI、超音波のいずれかで測定可能な腫瘍
• HER2陰性疾患（蛍光in situハイブリダイゼーション[FISH]またはIHCによって定義される）
• ECOG パフォーマンス ステータス 0 ～ 1 (付録 VI を参照)
• 患者がアクセスしやすく、治療やフォローアップに応じる意欲がある
• 患者は、研究関連の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供することに同意します。

• 必要な検査値

  • 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 10^9/L
  • ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL
  • 血小板数 ≥ 70 x 10^9/L
  • クレアチニン ≤ 1.5 mg/dL
• 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
• アルカリホスファターゼおよびAST/ALT ≤ 1.5 x 正常上限値（ULN）

除外基準 - フェーズ 1 (コホート A):

• 他の非プロトコール抗がん療法との併用療法

  • ハーブ製剤を含む、エストロゲン様作用またはエストロゲン様作用があると推定される薬剤は、登録の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。
  • ビスホスホネート療法の継続的な慢性投与は、研究登録時にそのような治療が継続している限り許可されます。
• -ホルモン補充療法、またはラロキシフェン、タモキシフェン、またはその他の選択的エストロゲン受容体モジュレーターなどのホルモン剤による現在の治療（ランダム化の前に薬剤を中止する必要があります）
• ベースライン時にグレード 2 (NCI-CTC バージョン 3.0) 以上の神経障害の存在
• -過去5年以内の他の悪性腫瘍の病歴（非黒色腫皮膚がんまたは子宮頸部上皮内がんを除く）
• 臨床的に重大な心血管疾患（例：高血圧[BP > 150/100]、6か月以内の心筋梗塞または脳卒中の病歴、不安定狭心症）、ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII以上のうっ血性心不全、または治療を必要とする重篤な不整脈薬
• 非経口抗菌薬を必要とする活動性の制御されていない感染症
• アナストロゾール、AZD0530、またはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症反応の病歴
• 出血素因または凝固障害の証拠。
• 24時間以内の2つ以上の時点で測定可能なQTc間隔が480ミリ秒を超える安静時心電図。
• AZD0530 は CYP3A4 の基質および阻害剤であるため、付録 XI にリストされている薬剤による投薬が必要な患者は研究から除外されるべきです。
• 重度または制御されていない全身性の医学的または精神医学的状態の証拠（例： -重度の肝障害、間質性肺疾患[両側性、びまん性、実質性肺疾患])、または患者が研究に参加することが望ましくない、またはプロトコールの遵守を危険にさらす可能性のある現在の不安定または代償のない呼吸器または心臓の状態
• パルスオキシメトリーによる酸素飽和度<90%、研究参加前の高解像度CTスキャンでの間質性肺浸潤、および/または症候性肺（胸膜または実質）転移によって証明される、基礎的な肺機能不全の証拠。

除外基準 - フェーズ 2 (コホート B):

• 進行中の乳がんに対する化学療法、内分泌療法、または放射線療法の前歴。 対側浸潤性または非浸潤性乳がんの以前の発生および治療は除外基準ではありません。
• 炎症性乳がん。臨床的には乳房の 3 分の 1 以上に及ぶ紅斑または硬結の存在として定義され、病理学的には皮膚リンパ管浸潤として定義されています。
• 事前の切除生検または原発浸潤腫瘍の完全切除（事前のセンチネルリンパ節生検は許可される）
• 浸潤性または非浸潤性乳がんに対する同側放射線療法の以前の治療歴
• 遠隔転移は除外基準です - 孤立した同側鎖骨上リンパ節転移および/または皮膚への原発腫瘍の直接浸潤は許可されます
• 他の非プロトコール抗がん療法との併用療法
• ハーブ製剤を含む、エストロゲン様作用またはエストロゲン様作用があると推定される薬剤は、登録の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。
• -ホルモン補充療法、またはラロキシフェン、タモキシフェン、またはその他の選択的エストロゲン受容体モジュレーターなどのホルモン剤による現在の治療（ランダム化の前に1週間薬剤を中止する必要があります）
• ベースライン時にグレード 2 (NCI-CTC AE バージョン 3.0) 以上の神経障害の存在
• -過去5年以内の他の悪性腫瘍の病歴（非黒色腫皮膚がんまたは子宮頸部上皮内がんを除く）
• 臨床的に重大な心血管疾患（例： 6か月以内の心筋梗塞または脳卒中の病歴、不安定狭心症）、ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII以上のうっ血性心不全、または投薬を必要とする重篤な不整脈
• 非経口抗菌薬を必要とする活動性の制御されていない感染症
• -アナストロゾール、AZD0530（サラカチニブ）、またはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症反応の病歴
• 出血素因または凝固障害の証拠
• 24時間以内の2つ以上の時点で測定可能なQTc間隔が480ミリ秒を超える安静時心電図。
• AZD0530 (サラカチニブ) は、CYP3A4 の基質および阻害剤です。 AZD0530 と他の CYP3A4 基質の同時投与は忍容性が高いことが示されているため、CYP3A4 の基質である医学的に適応のある薬剤の継続または開始は MD の裁量で許可されます。 付録 X にリストされている、CYP3A4 活性を強く誘導または阻害することが知られている薬剤は、試験参加前に中止する必要があり、プロトコール治療中に開始すべきではありません。
• 重度または制御されていない全身性の精神医学的または病状の証拠（例、 -重度の肝障害、間質性肺疾患[両側性、びまん性、実質性肺疾患])、または患者が研究に参加することが望ましくない、またはプロトコールの遵守を危険にさらす可能性のある現在の不安定または代償のない呼吸器または心臓の状態
• -研究参加前のパルスオキシメトリーによる酸素飽和度<90%によって証明される基礎的な肺機能不全の証拠および/または症候性肺（胸膜または実質）疾患。
• プロトコールで要求されている乳房MRIを受けることを望まない、または受けられない被験者は研究から除外されます。