Un ensayo farmacocinético y aleatorizado del tratamiento neoadyuvante con anastrozol más AZD0530 en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos

Criterios de inclusión - Fase 1 (Cohorte A):

• Paciente mujer ≥ 18 años

• La paciente debe ser posmenopáusica, verificada por 1 de los siguientes:

  • Ooforectomía quirúrgica bilateral
  • Sin menstruaciones espontáneas > 1 año
  • Sin menstruación durante < 1 año con niveles de FSH y estradiol en el rango posmenopáusico. Si un sujeto de estudio menor de 60 años informa una cirugía previa en la que se extirparon los ovarios y si no se puede obtener el informe operativo para confirmar la salpingooforectomía bilateral, al sujeto se le extraerán estradiol sérico, LH y FSH para confirmar el estado menopáusico antes de entrada al estudio
• Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario invasivo, confirmado histológicamente mediante aguja gruesa (o biopsia incisional), cuyos tumores son positivos para estrógeno (ER) y/o progesterona (PgR). Enfermedad positiva para receptores de estrógeno y/o progesterona basada en una tinción nuclear del 10% o más del componente invasivo del tumor
• Enfermedad en estadio IV (según la definición del Manual de estadificación del AJCC, sexta edición, 2002); o enfermedad localmente recidivante e irresecable
• Enfermedad medible o evaluable según criterios RECIST (ver apéndice VII)
• Enfermedad tanto HER2 positiva como HER2 negativa (según lo definido por IHC o por hibridación fluorescente in situ [FISH]). HER2+ debe haber recibido tratamiento previo con trastuzumab y/o lapatinib.
• Estado funcional ECOG 0-2 (ver apéndice VI)
• Los pacientes son candidatos adecuados para el tratamiento con anastrozol (los pacientes pueden haber recibido alguna terapia endocrina o quimioterapia previa para el tratamiento de su enfermedad, ya sea como terapia adyuvante o como tratamiento para la enfermedad avanzada). No hay restricción en la cantidad de regímenes previos en la cohorte A de fase I.
• El paciente es accesible y está dispuesto a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.
• El paciente está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

• Valores de laboratorio requeridos

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ a 1,5 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ a 9,0 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥ a 100 x 10^9/L
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,0 x límite superior normal (LSN)
  • Fosfatasa alcalina y AST/ALT dentro de los parámetros del protocolo. Para determinar la elegibilidad, se debe utilizar el más anormal de los dos valores (AST o ALT).

Criterios de inclusión - Fase 2 (Cohorte B):

• Paciente mujer ≥ 18 años

• La paciente debe ser posmenopáusica, verificada por 1 de los siguientes:

  • Ooforectomía quirúrgica bilateral
  • Sin menstruaciones espontáneas ≥ 1 año
  • Sin menstruación durante < 1 año con niveles de FSH y estradiol en el rango posmenopáusico. Si un sujeto de estudio menor de 60 años informa una cirugía previa en la que se extirparon los ovarios y si no se puede obtener el informe operativo para confirmar la salpingooforectomía bilateral, al sujeto se le extraerán estradiol sérico, LH y FSH para confirmar el estado menopáusico antes de entrada al estudio
• Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario invasivo, confirmado histológicamente mediante aguja gruesa (o biopsia incisional), cuyos tumores son positivos para estrógeno (ER) y/o progesterona (PgR). Enfermedad positiva para receptores de estrógeno y/o progesterona basada en una tinción nuclear del 10% o más del componente invasivo del tumor. Los pacientes pueden tener cánceres de mama invasivos bilaterales o multifocales. La paciente puede tener DCIS concurrente en cualquiera de los senos, pero el DCIS no se medirá como parte de los criterios de valoración del estudio.
• Tamaño del tumor ≥ 2 cm
• Tumor medible mediante examen clínico, mamografía, resonancia magnética o ecografía.
• Enfermedad HER2 negativa (según lo definido por hibridación fluorescente in situ [FISH] o por IHC)
• Estado funcional ECOG 0-1 (ver Apéndice VI)
• El paciente es accesible y está dispuesto a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.
• El paciente está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

• Valores de laboratorio requeridos

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥ 70 x 10^9/L
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Fosfatasa alcalina y AST/ALT ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)

Criterios de exclusión - Fase 1 (Cohorte A):

• Terapia concurrente con cualquier otra terapia contra el cáncer fuera del protocolo.

  • Cualquier agente con propiedades estrogénicas o supuestamente estrogénicas, incluidas las preparaciones a base de hierbas, debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
  • Se permite la administración continua y crónica de terapia con bifosfonatos siempre que dicho tratamiento estuviera en curso en el momento del ingreso al estudio.
• Terapia actual con terapia de reemplazo hormonal o cualquier agente hormonal como raloxifeno, tamoxifeno u otros moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (los agentes deben suspenderse antes de la aleatorización)
• Presencia de neuropatía ≥ grado 2 (NCI-CTC versión 3.0) al inicio del estudio
• Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, con excepción de cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., hipertensión [PA > 150/100], antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses, angina inestable), insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia cardíaca grave que requiera medicamento
• Infección activa no controlada que requiere antimicrobianos parenterales
• Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave al anastrozol o al AZD0530 o sus excipientes
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• ECG en reposo con intervalo QTc medible de >480 ms en 2 o más puntos temporales dentro de un período de 24 horas.
• Dado que AZD0530 es un sustrato e inhibidor de CYP3A4, los pacientes que requieran medicación con los medicamentos enumerados en el Apéndice XI deben excluirse del estudio.
• Cualquier evidencia de condiciones médicas o psiquiátricas sistémicas graves o no controladas (p. ej. Insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial [enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa]) o afecciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas que hacen indeseable que el paciente participe en el estudio o que podrían poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
• Evidencia de disfunción pulmonar subyacente evidenciada por saturación de oxígeno <90 % mediante oximetría de pulso, infiltrados pulmonares intersticiales en una tomografía computarizada de alta resolución antes del ingreso al estudio y/o metástasis pulmonar sintomática (pleural o parenquimatosa).

Criterios de exclusión - Fase 2 (Cohorte B):

• Quimioterapia, terapia endocrina o radioterapia previa para el cáncer de mama que se presenta. La incidencia y el tratamiento previos del cáncer de mama contralateral invasivo o no invasivo no son un criterio de exclusión.
• Cáncer de mama inflamatorio, clínicamente definido como la presencia de eritema o induración que afecta a un tercio o más de la mama, o patológicamente definido como invasión dérmica linfática.
• Biopsia por escisión previa o resección completa del tumor primario invasivo (se permite biopsia previa del ganglio centinela)
• Radioterapia ipsilateral previa para cáncer de mama invasivo o no invasivo
• La metástasis a distancia es un criterio de exclusión: se permite la afectación aislada del ganglio supraclavicular ipsilateral y/o la invasión directa del tumor primario en la piel.
• Terapia concurrente con cualquier otra terapia contra el cáncer fuera del protocolo.
• Cualquier agente con propiedades estrogénicas o supuestamente estrogénicas, incluidas las preparaciones a base de hierbas, debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
• Terapia actual con terapia de reemplazo hormonal o cualquier agente hormonal como raloxifeno, tamoxifeno u otros moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (los agentes deben suspenderse durante una semana antes de la aleatorización)
• Presencia de neuropatía ≥ grado 2 (NCI-CTC AE versión 3.0) al inicio del estudio
• Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, con excepción de cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej. antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses, angina inestable), insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
• Infección activa no controlada que requiere antimicrobianos parenterales
• Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave al anastrozol o AZD0530 (saracatinib) o sus excipientes
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• ECG en reposo con intervalo QTc medible de >480 ms en 2 o más puntos temporales dentro de un período de 24 horas.
• AZD0530 (saracatinib) es un sustrato e inhibidor de CYP3A4. Dado que se ha demostrado que la administración simultánea de AZD0530 con otros sustratos de CYP3A4 es bien tolerada, se permite la continuación o el inicio de medicamentos médicamente indicados que sean sustratos de CYP3A4, a discreción del médico. Los medicamentos enumerados en el Apéndice X que se sabe que inducen o inhiben fuertemente la actividad de CYP3A4 deben suspenderse antes del ingreso al estudio y no deben iniciarse durante el tratamiento del protocolo.
• Cualquier evidencia de condiciones médicas o psiquiátricas sistémicas graves o no controladas (p. ej. Insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial [enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa]) o afecciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas que hacen indeseable que el paciente participe en el estudio o que podrían poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
• Evidencia de disfunción pulmonar subyacente evidenciada por una saturación de oxígeno <90 % mediante oximetría de pulso antes del ingreso al estudio y/o enfermedad pulmonar (pleural o parenquimatosa) sintomática.
• Los sujetos que no quieran o no puedan someterse a una resonancia magnética de mama según lo exige el protocolo serán excluidos del estudio.