阿那曲唑联合 AZD0530 新辅助治疗激素受体阳性乳腺癌绝经后患者的药代动力学和随机试验

纳入标准 - 第 1 阶段（A 组）：

• 女性患者≥18岁

• 患者必须已绝经，并通过以下其中一项验证：

  • 双侧卵巢切除术
  • 无自然月经 > 1 年
  • 没有月经 < 1 年且 FSH 和雌二醇水平处于绝经后范围内。 如果 60 岁以下的研究对象报告之前曾接受过切除卵巢的手术，并且无法获得手术报告来确认双侧输卵管卵巢切除术，则将在该对象之前抽取血清雌二醇、LH 和 FSH 来确认绝经状态学习入门
• 患有原发性浸润性乳腺癌的绝经后妇女，经空心针（或切开活检）组织学证实，其肿瘤呈雌激素（ER）和/或孕激素（PgR）阳性。 基于肿瘤侵袭性成分 10% 或更多核染色的雌激素和/或孕激素受体阳性疾病
• IV 期疾病（根据 AJCC 分期手册，第 6 版，2002 年定义）；或局部复发、不可切除的疾病
• 根据 RECIST 标准可测量或可评估的疾病（见附录 VII）
• HER2 阳性和 HER2 阴性疾病（通过 IHC 或荧光原位杂交 [FISH] 定义）。 HER2+ 必须事先接受过曲妥珠单抗和/或拉帕替尼治疗。
• ECOG 表现状态 0-2（参见附录 VI）
• 患者是阿那曲唑治疗的合适候选人（患者可能之前接受过任何内分泌治疗或化疗来治疗其疾病，无论是作为辅助治疗，还是作为晚期疾病的治疗）。 I期队列A中既往治疗方案的数量没有限制。
• 患者易于接受并愿意遵守治疗和随访
• 患者愿意在进行任何研究相关程序之前提供书面知情同意书

• 所需的实验室值

  • 绝对中性粒细胞计数 ≥ 至 1.5 x 10^9/L
  • 血红蛋白 ≥ 至 9.0 g/dL
  • 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L
  • 肌酐≤1.5毫克/分升
  • 总胆红素 ≤ 1.0 x 正常上限 (ULN)
  • 碱性磷酸酶和 AST/ALT 在方案参数范围内。 在确定资格时，应使用两个值（AST 或 ALT）中较异常的一个。

纳入标准 - 第 2 阶段（B 组）：

• 女性患者≥18岁

• 患者必须已绝经，并通过以下其中一项验证：

  • 双侧卵巢切除术
  • 无自然月经≥1年
  • 没有月经 < 1 年且 FSH 和雌二醇水平处于绝经后范围内。 如果 60 岁以下的研究对象报告之前曾接受过切除卵巢的手术，并且无法获得手术报告来确认双侧输卵管卵巢切除术，则将在该对象之前抽取血清雌二醇、LH 和 FSH 来确认绝经状态学习入门
• 患有原发性浸润性乳腺癌的绝经后妇女，经空心针（或切开活检）组织学证实，其肿瘤呈雌激素（ER）和/或孕激素（PgR）阳性。 雌激素和/或孕激素受体阳性疾病基于肿瘤侵袭性成分的 10% 或更多核染色。 患者可能患有双侧或多灶性浸润性乳腺癌。 患者的任一乳房可能同时患有 DCIS，但 DCIS 不会作为研究终点的一部分进行测量。
• 肿瘤大小≥2cm
• 可通过临床检查、乳房X线摄影、MRI或超声波测量肿瘤
• HER2 阴性疾病（通过荧光原位杂交 [FISH] 或 IHC 定义）
• ECOG 表现状态 0-1（参见附录 VI）
• 患者易于接受并愿意遵守治疗和随访
• 患者愿意在进行任何研究相关程序之前提供书面知情同意书

• 所需的实验室值

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10^9/L
  • 血红蛋白≥9.0克/分升
  • 血小板计数 ≥ 70 x 10^9/L
  • 肌酐≤1.5毫克/分升
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 碱性磷酸酶和 AST/ALT ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)

排除标准 - 第 1 阶段（A 组）：

• 与任何其他非方案抗癌疗法同时治疗

  • 任何具有雌激素或推定雌激素特性的药物，包括草药制剂，必须在注册前至少一周停用。
  • 允许持续、长期给予双膦酸盐治疗，只要这种治疗在研究进入时正在进行。
• 目前使用激素替代疗法或任何激素药物，如雷洛昔芬、他莫昔芬或其他选择性雌激素受体调节剂（在随机分组前必须停止使用药物）
• 基线时存在 ≥ 2 级神经病变（NCI-CTC 3.0 版）
• 过去 5 年内有任何其他恶性肿瘤病史，非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外
• 临床上显着的心血管疾病（例如，高血压 [BP > 150/100]、6 个月内有心肌梗塞或中风病史、不稳定型心绞痛）、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或以上充血性心力衰竭，或需要接受治疗的严重心律失常药物
• 需要肠外抗菌药物的活动性、不受控制的感染
• 对阿那曲唑、AZD0530 或其赋形剂有严重过敏反应史
• 出血素质或凝血病的证据。
• 24 小时内 2 个或更多时间点的静息心电图可测量 QTc 间期 >480 毫秒。
• 由于 AZD0530 是 CYP3A4 的底物和抑制剂，因此需要使用附录 XI 中列出的药物治疗的患者应排除在研究之外。
• 任何严重或不受控制的全身性医疗或精神疾病的证据（例如 严重肝功能损害、间质性肺疾病[双侧、弥漫性、实质性肺疾病]）或当前不稳定或未代偿的呼吸或心脏疾病，使患者不适合参加研究或可能危及对方案的依从性
• 潜在肺功能障碍的证据，如脉搏血氧饱和度<90%、研究进入前高分辨率 CT 扫描显示的间质性肺浸润和/或有症状的肺（胸膜或实质）转移。

排除标准 - 第 2 阶段（B 组）：

• 既往针对乳腺癌进行过化疗、内分泌治疗或放疗。 对侧浸润性或非浸润性乳腺癌既往发病和治疗不是排除标准。
• 炎性乳腺癌，临床上定义为出现红斑或硬结，累及三分之一或更多乳房，或病理上定义为真皮淋巴浸润
• 事先切除活检或完全切除原发性浸润性肿瘤（允许事先进行前哨淋巴结活检）
• 既往曾接受过针对浸润性或非浸润性乳腺癌的同侧放射治疗
• 远处转移是排除标准 - 允许孤立的同侧锁骨上淋巴结受累和/或原发肿瘤直接侵入皮肤
• 与任何其他非方案抗癌疗法同时治疗
• 任何具有雌激素或推定雌激素特性的药物，包括草药制剂，必须在注册前至少一周停止使用
• 当前治疗采用激素替代疗法，或任何激素药物，如雷洛昔芬、他莫昔芬或其他选择性雌激素受体调节剂（随机化前必须停用药物一周）
• 基线时存在 ≥ 2 级神经病变（NCI-CTC AE 3.0 版）
• 过去 5 年内有任何其他恶性肿瘤病史，非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外
• 临床上显着的心血管疾病（例如 6 个月内有心肌梗塞或中风病史、不稳定型心绞痛）、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或以上充血性心力衰竭，或需要药物治疗的严重心律失常
• 需要肠外抗菌药物的活动性、不受控制的感染
• 对阿那曲唑、AZD0530（萨拉卡替尼）或其赋形剂有严重过敏反应史
• 出血素质或凝血病的证据
• 24 小时内 2 个或更多时间点的静息心电图可测量 QTc 间期 >480 毫秒。
• AZD0530 (saracatinib) 是 CYP3A4 的底物和抑制剂。 由于 AZD0530 与其他 CYP3A4 底物同时给药已被证明具有良好的耐受性，因此经 MD 酌情允许继续或开始使用作为 CYP3A4 底物的医学指示药物。 附录 X 中列出的已知会强烈诱导或抑制 CYP3A4 活性的药物应在进入研究之前停用，并且不应在方案治疗期间启动。
• 任何严重或不受控制的全身精神或医疗状况的证据（例如， 严重肝功能损害、间质性肺疾病[双侧、弥漫性、实质性肺疾病]）或当前不稳定或未代偿的呼吸或心脏疾病，使患者不适合参加研究或可能危及对方案的依从性
• 潜在肺功能障碍的证据，如进入研究之前通过脉搏血氧饱和度测定的氧饱和度<90%和/或有症状的肺部（胸膜或实质）疾病。
• 不愿意或无法按照方案要求接受乳腺 MRI 的受试者将被排除在研究之外