Et farmakokinetisk og randomiseret forsøg med neoadjuverende behandling med Anastrozol Plus AZD0530 hos postmenopausale patienter med hormonreceptorpositiv brystkræft

Inklusionskriterier - fase 1 (kohorte A):

• Kvindelig patient ≥ 18 år

• Patienten skal være postmenopausal, verificeret af 1 af følgende:

  • Bilateral kirurgisk oophorektomi
  • Ingen spontan menstruation > 1 år
  • Ingen menstruation i < 1 år med FSH- og østradiolniveauer i postmenopausalt område. Hvis en forsøgsperson under 60 år indberetter forudgående operation, hvor æggestokkene blev fjernet, og hvis operationsrapporten ikke kan indhentes til bekræftelse af bilateral salpingo-ooforektomi, vil forsøgspersonen få udtaget serum østradiol, LH og FSH for at bekræfte menopausal status før studieadgang
• Postmenopausale kvinder med primær invasiv brystkræft, histologisk bekræftet af kernenål (eller incisionsbiopsi), hvis tumorer er østrogen (ER) og/eller progesteron (PgR) positive. Østrogen- og/eller progesteron-receptor positiv sygdom baseret på 10 % eller mere nuklear farvning af den invasive komponent af tumoren
• Stage IV sygdom (som defineret af AJCC Staging Manual, 6. udgave, 2002); eller lokalt recidiverende, uoperabel sygdom
• Målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST-kriterier (se bilag VII)
• Både HER2-positiv og HER2-negativ sygdom (som defineret af IHC eller ved fluorescens in situ hybridisering [FISH]). HER2+ skal have været i tidligere behandling med trastuzumab og/eller lapatinib.
• ECOG ydeevne status 0-2 (se bilag VI)
• Patienter er egnede kandidater til behandling med anastrozol (patienter kan have haft en hvilken som helst tidligere endokrin behandling eller tidligere kemoterapi til behandling af deres sygdom, enten som adjuverende terapi eller som behandling for fremskreden sygdom). Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere regimer i fase I kohorte A.
• Patienten er tilgængelig og villig til at efterkomme behandling og opfølgning
• Patienten er villig til at give skriftligt informeret samtykke forud for udførelsen af ​​undersøgelsesrelaterede procedurer

• Påkrævede laboratorieværdier

  • Absolut neutrofiltal ≥ til 1,5 x 10^9/L
  • Hæmoglobin ≥ til 9,0 g/dL
  • Blodpladeantal ≥ til 100 x 10^9/L
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,0 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Alkalisk fosfatase og ASAT/ALT inden for protokolparametre. Ved bestemmelse af berettigelse skal den mere unormale af de to værdier (AST eller ALT) anvendes.

Inklusionskriterier - fase 2 (kohorte B):

• Kvindelig patient ≥ 18 år

• Patienten skal være postmenopausal, verificeret af 1 af følgende:

  • Bilateral kirurgisk oophorektomi
  • Ingen spontan menstruation ≥ 1 år
  • Ingen menstruation i < 1 år med FSH- og østradiolniveauer i postmenopausalt område. Hvis en forsøgsperson under 60 år indberetter forudgående operation, hvor æggestokkene blev fjernet, og hvis operationsrapporten ikke kan indhentes til bekræftelse af bilateral salpingo-ooforektomi, vil forsøgspersonen få udtaget serum østradiol, LH og FSH for at bekræfte menopausal status før studieadgang
• Postmenopausale kvinder med primær invasiv brystkræft, histologisk bekræftet af kernenål (eller incisionsbiopsi), hvis tumorer er østrogen (ER) og/eller progesteron (PgR) positive. Østrogen- og/eller progesteron-receptor positiv sygdom baseret på 10 % eller mere nuklear farvning af den invasive komponent af tumoren. Patienter kan have bilaterale eller multifokale invasive brystkræftformer. Patienten kan have samtidig DCIS i begge bryster, men DCIS vil ikke blive målt som en del af undersøgelsens endepunkter.
• Tumorstørrelse ≥ 2 cm
• Tumor kan måles enten ved klinisk undersøgelse, mammografi, MR eller ultralyd
• HER2-negativ sygdom (som defineret ved fluorescens in situ hybridisering [FISH] eller ved IHC)
• ECOG ydeevne status 0-1 (se bilag VI)
• Patienten er tilgængelig og villig til at efterkomme behandling og opfølgning
• Patienten er villig til at give skriftligt informeret samtykke forud for udførelsen af ​​undersøgelsesrelaterede procedurer

• Påkrævede laboratorieværdier

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Blodpladeantal ≥ 70 x 10^9/L
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Alkalisk fosfatase og ASAT/ALT ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)

Eksklusionskriterier - Fase 1 (Kohorte A):

• Samtidig behandling med enhver anden ikke-protokol anti-cancer terapi

  • Ethvert middel med østrogene eller formodet østrogene egenskaber, herunder urtepræparater, skal stoppes mindst en uge før registrering.
  • Igangværende, kronisk administration af bisfosfonatbehandling er tilladt, så længe en sådan behandling var i gang på tidspunktet for studiestart.
• Nuværende terapi med hormonsubstitutionsterapi eller ethvert hormonalt middel såsom raloxifen, tamoxifen eller andre selektive østrogenreceptormodulatorer (midlerne skal stoppes før randomisering)
• Tilstedeværelse af neuropati ≥ grad 2 (NCI-CTC version 3.0) ved baseline
• Anamnese med enhver anden malignitet inden for de seneste 5 år, med undtagelse af ikke-melanom hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. hypertension [BP > 150/100], anamnese med myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder, ustabil angina), New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
• Aktiv, ukontrolleret infektion, der kræver parenterale antimikrobielle midler
• En historie med en alvorlig overfølsomhedsreaktion over for anastrozol eller AZD0530 eller deres hjælpestoffer
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati.
• Hvile-EKG med målbart QTc-interval på >480 msek ved 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode.
• Da AZD0530 er et substrat og en hæmmer af CYP3A4, bør patienter, der har behov for medicinering med lægemidler anført i appendiks XI, udelukkes fra undersøgelsen.
• Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske medicinske eller psykiatriske tilstande (f. Svært nedsat leverfunktion, interstitiel lungesygdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom]) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede luftvejs- eller hjertetilstande, som gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som kan bringe overholdelse af protokollen i fare
• Bevis på underliggende pulmonal dysfunktion som påvist ved iltmætning <90 % ved pulsoximetri, interstitielle lungeinfiltrater på højopløsnings-CT-scanning før studiestart og/eller symptomatisk pulmonal (pleural eller parenkym) metastase.

Eksklusionskriterier - fase 2 (kohorte B):

• Forudgående kemoterapi, endokrin terapi eller strålebehandling for den præsenterende brystkræft. Tidligere forekomst og behandling af kontralateral invasiv eller non-invasiv brystkræft er ikke et udelukkelseskriterium.
• Inflammatorisk brystkræft, klinisk defineret som tilstedeværelsen af ​​erytem eller induration, der involverer en tredjedel eller mere af brystet, eller patologisk defineret som dermal lymfatisk invasion
• Forudgående excisionsbiopsi eller fuldstændig resektion af den primære invasive tumor (tidligere sentinel node biopsi tilladt)
• Tidligere ipsilateral strålebehandling for invasiv eller ikke-invasiv brystkræft
• Fjernmetastaser er et eksklusionskriterium - Isoleret ipsilateral supraclavikulær knudepåvirkning og/eller direkte invasion af den primære tumor i huden er tilladt
• Samtidig behandling med enhver anden ikke-protokol anti-cancer terapi
• Ethvert middel med østrogene eller formodede østrogene egenskaber, herunder urtepræparater, skal stoppes mindst en uge før registrering
• Nuværende behandling med hormonsubstitutionsterapi eller ethvert hormonalt middel såsom raloxifen, tamoxifen eller andre selektive østrogenreceptormodulatorer (midlerne skal stoppes i en uge før randomisering)
• Tilstedeværelse af neuropati ≥ grad 2 (NCI-CTC AE version 3.0) ved baseline
• Anamnese med enhver anden malignitet inden for de seneste 5 år, med undtagelse af ikke-melanom hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f. anamnese med myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder, ustabil angina), New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvigt eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
• Aktiv, ukontrolleret infektion, der kræver parenterale antimikrobielle midler
• En historie med en alvorlig overfølsomhedsreaktion over for anastrozol eller AZD0530 (saracatinib) eller deres hjælpestoffer
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati
• Hvile-EKG med målbart QTc-interval på >480 msek ved 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode.
• AZD0530 (saracatinib) er et substrat og en hæmmer af CYP3A4. Da samtidig administration af AZD0530 med andre CYP3A4-substrater har vist sig at være veltolereret, er fortsættelse eller initiering af medicinsk indicerede lægemidler, der er substrater for CYP3A4, tilladt efter MDs skøn. Lægemidler anført i appendiks X, som vides at inducere eller hæmme CYP3A4-aktivitet kraftigt, bør seponeres før påbegyndelse af undersøgelsen og bør ikke påbegyndes under protokolbehandling.
• Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske psykiatriske eller medicinske tilstande (f. Svært nedsat leverfunktion, interstitiel lungesygdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom]) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede luftvejs- eller hjertetilstande, som gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som kan bringe overholdelse af protokollen i fare
• Bevis på underliggende pulmonal dysfunktion som påvist ved iltmætning <90 % ved pulsoximetri forud for studiestart og/eller symptomatisk lungesygdom (pleural eller parenkym).
• Forsøgspersoner, der ikke vil eller er i stand til at gennemgå bryst-MR som krævet af protokollen, vil blive udelukket fra undersøgelsen