Un essai pharmacocinétique et randomisé de traitement néoadjuvant par Anastrozole Plus AZD0530 chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs

Critères d'intégration - Phase 1 (cohorte A) :

• Patiente ≥ 18 ans

• La patiente doit être ménopausée, vérifiée par l'un des éléments suivants :

  • Ovariectomie chirurgicale bilatérale
  • Pas de règles spontanées > 1 an
  • Pas de règles depuis < 1 an avec des taux de FSH et d'estradiol dans la fourchette postménopausique. Si un sujet de l'étude âgé de moins de 60 ans rapporte une intervention chirurgicale antérieure au cours de laquelle les ovaires ont été retirés et si le rapport opératoire ne peut être obtenu pour confirmer une salpingo-ovariectomie bilatérale, le sujet subira un prélèvement sérique d'estradiol, de LH et de FSH pour confirmer l'état de ménopause avant entrée aux études
• Femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif invasif, confirmé histologiquement par carottage (ou biopsie incisionnelle), dont les tumeurs sont positives aux œstrogènes (ER) et/ou à la progestérone (PgR). Maladie positive aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone basée sur une coloration nucléaire de 10 % ou plus de la composante invasive de la tumeur
• Maladie de stade IV (telle que définie par le AJCC Staging Manual, 6e édition, 2002) ; ou maladie localement récidivante et non résécable
• Maladie mesurable ou évaluable selon les critères RECIST (voir annexe VII)
• Maladie HER2-positive et HER2-négative (telle que définie par IHC ou par hybridation in situ en fluorescence [FISH]). HER2+ doit avoir reçu un traitement préalable par trastuzumab et/ou lapatinib.
• Statut de performance ECOG 0-2 (voir annexe VI)
• Les patients sont des candidats appropriés pour un traitement par anastrozole (les patients peuvent avoir déjà reçu un traitement endocrinien ou une chimiothérapie pour le traitement de leur maladie, soit comme traitement adjuvant, soit comme traitement d'une maladie avancée). Il n'y a aucune restriction sur le nombre de schémas thérapeutiques antérieurs dans la cohorte A de phase I.
• Le patient est accessible et disposé à se conformer au traitement et au suivi
• Le patient est prêt à fournir son consentement éclairé écrit avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude

• Valeurs de laboratoire requises

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ à 1,5 x 10^9/L
  • Hémoglobine ≥ à 9,0 g/dL
  • Numération plaquettaire ≥ à 100 x 10^9/L
  • Créatinine ≤ 1,5 mg/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Phosphatase alcaline et AST/ALT dans les paramètres du protocole. Pour déterminer l'éligibilité, la plus anormale des deux valeurs (AST ou ALT) doit être utilisée.

Critères d'intégration - Phase 2 (cohorte B) :

• Patiente ≥ 18 ans

• La patiente doit être ménopausée, vérifiée par l'un des éléments suivants :

  • Ovariectomie chirurgicale bilatérale
  • Pas de règles spontanées ≥ 1 an
  • Pas de règles depuis < 1 an avec des taux de FSH et d'estradiol dans la fourchette postménopausique. Si un sujet de l'étude âgé de moins de 60 ans rapporte une intervention chirurgicale antérieure au cours de laquelle les ovaires ont été retirés et si le rapport opératoire ne peut être obtenu pour confirmer une salpingo-ovariectomie bilatérale, le sujet subira un prélèvement sérique d'estradiol, de LH et de FSH pour confirmer l'état de ménopause avant entrée aux études
• Femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif invasif, confirmé histologiquement par carottage (ou biopsie incisionnelle), dont les tumeurs sont positives aux œstrogènes (ER) et/ou à la progestérone (PgR). Maladie positive aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone basée sur une coloration nucléaire de 10 % ou plus de la composante invasive de la tumeur. Les patientes peuvent avoir un cancer du sein invasif bilatéral ou multifocal. La patiente peut avoir un CCIS simultané dans l'un ou l'autre sein, mais le CCIS ne sera pas mesuré dans le cadre des critères d'évaluation de l'étude.
• Taille de la tumeur ≥ 2 cm
• Tumeur mesurable soit par examen clinique, mammographie, IRM ou échographie
• Maladie HER2-négative (telle que définie par hybridation in situ en fluorescence [FISH] ou par IHC)
• Statut de performance ECOG 0-1 (voir Annexe VI)
• Le patient est accessible et disposé à se conformer au traitement et au suivi
• Le patient est prêt à fournir son consentement éclairé écrit avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude

• Valeurs de laboratoire requises

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Numération plaquettaire ≥ 70 x 10^9/L
  • Créatinine ≤ 1,5 mg/dL
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Phosphatase alcaline et AST/ALT ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)

Critères d'exclusion - Phase 1 (Cohorte A) :

• Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux hors protocole

  • Tout agent ayant des propriétés œstrogéniques ou potentiellement œstrogéniques, y compris les préparations à base de plantes, doit être arrêté au moins une semaine avant l'enregistrement.
  • L'administration continue et chronique d'un traitement par bisphosphonates est autorisée tant que ce traitement était en cours au moment de l'entrée à l'étude.
• Traitement actuel par hormonothérapie substitutive ou par tout agent hormonal tel que le raloxifène, le tamoxifène ou d'autres modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (les agents doivent être arrêtés avant la randomisation)
• Présence d'une neuropathie ≥ grade 2 (NCI-CTC version 3.0) au départ
• Antécédents de toute autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau autre qu'un mélanome ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, hypertension [TA > 150/100], antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois, angine instable), insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA), ou arythmie cardiaque grave nécessitant médicament
• Infection active et incontrôlée nécessitant des antimicrobiens parentéraux
• Des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à l'anastrozole, ou à l'AZD0530 ou à leurs excipients
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
• ECG de repos avec un intervalle QTc mesurable> 480 ms à 2 moments ou plus sur une période de 24 heures.
• L'AZD0530 étant un substrat et un inhibiteur du CYP3A4, les patients nécessitant des médicaments répertoriés à l'annexe XI doivent être exclus de l'étude.
• Tout signe de troubles médicaux ou psychiatriques systémiques graves ou incontrôlés (par ex. Insuffisance hépatique sévère, maladie pulmonaire interstitielle [maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse]) ou affections respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées qui rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourraient compromettre le respect du protocole.
• Preuve d'un dysfonctionnement pulmonaire sous-jacent, comme en témoigne une saturation en oxygène <90 % par oxymétrie de pouls, des infiltrats pulmonaires interstitiels sur un scanner haute résolution avant l'entrée à l'étude et/ou des métastases pulmonaires symptomatiques (pleurales ou parenchymateuses).

Critères d'exclusion - Phase 2 (cohorte B) :

• Chimiothérapie, thérapie endocrinienne ou radiothérapie antérieures pour le cancer du sein présenté. L'incidence et le traitement antérieurs du cancer du sein controlatéral invasif ou non invasif ne sont pas un critère d'exclusion.
• Cancer du sein inflammatoire, cliniquement défini comme la présence d'un érythème ou d'une induration touchant un tiers ou plus du sein, ou pathologiquement défini comme une invasion lymphatique dermique
• Biopsie excisionnelle préalable ou résection complète de la tumeur invasive primitive (biopsie préalable du ganglion sentinelle autorisée)
• Radiothérapie ipsilatérale antérieure pour un cancer du sein invasif ou non invasif
• Les métastases à distance sont un critère d'exclusion - Une atteinte ganglionnaire supraclaviculaire homolatérale isolée et/ou une invasion directe de la tumeur primitive dans la peau est autorisée.
• Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux hors protocole
• Tout agent ayant des propriétés œstrogéniques ou potentiellement œstrogéniques, y compris les préparations à base de plantes, doit être arrêté au moins une semaine avant l'enregistrement.
• Traitement actuel par hormonothérapie substitutive ou par tout agent hormonal tel que le raloxifène, le tamoxifène ou d'autres modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (les agents doivent être arrêtés pendant une semaine avant la randomisation)
• Présence d'une neuropathie ≥ grade 2 (NCI-CTC AE version 3.0) au départ
• Antécédents de toute autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau autre qu'un mélanome ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par ex. antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois, angor instable), insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA), ou arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médicamenteux
• Infection active et incontrôlée nécessitant des antimicrobiens parentéraux
• Des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à l'anastrozole ou à l'AZD0530 (saracatinib) ou à leurs excipients
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• ECG de repos avec un intervalle QTc mesurable> 480 ms à 2 moments ou plus sur une période de 24 heures.
• AZD0530 (saracatinib) est un substrat et un inhibiteur du CYP3A4. Puisqu'il a été démontré que l'administration concomitante d'AZD0530 avec d'autres substrats du CYP3A4 est bien tolérée, la poursuite ou l'instauration de médicaments médicalement indiqués qui sont des substrats du CYP3A4 sont autorisées à la discrétion du médecin. Les médicaments répertoriés à l'Annexe X qui sont connus pour induire ou inhiber fortement l'activité du CYP3A4 doivent être arrêtés avant l'entrée à l'étude et ne doivent pas être initiés pendant le traitement du protocole.
• Tout signe de troubles psychiatriques ou médicaux systémiques graves ou incontrôlés (par ex. Insuffisance hépatique sévère, maladie pulmonaire interstitielle [maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse]) ou affections respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées qui rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourraient compromettre le respect du protocole.
• Preuve d'un dysfonctionnement pulmonaire sous-jacent, comme en témoigne une saturation en oxygène <90 % par oxymétrie de pouls avant l'entrée à l'étude et/ou une maladie pulmonaire symptomatique (pleurale ou parenchymateuse).
• Les sujets qui ne veulent pas ou ne peuvent pas subir une IRM mammaire comme l'exige le protocole seront exclus de l'étude.