Een farmacokinetisch en gerandomiseerd onderzoek naar neoadjuvante behandeling met anastrozol plus AZD0530 bij postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve borstkanker

Inclusiecriteria - Fase 1 (Cohort A):

• Vrouwelijke patiënt ≥ 18 jaar

• De patiënt moet postmenopauzaal zijn, geverifieerd door een van de volgende:

  • Bilaterale chirurgische ovariëctomie
  • Geen spontane menstruatie > 1 jaar
  • Geen menstruatie gedurende < 1 jaar met FSH- en estradiolspiegels in het postmenopauzale bereik. Als een proefpersoon jonger dan 60 jaar een eerdere operatie meldt waarbij de eierstokken zijn verwijderd en als het operatierapport niet kan worden verkregen om de bilaterale salpingo-ovariëctomie te bevestigen, zal de proefpersoon serum estradiol, LH en FSH laten afnemen om de menopauzestatus voorafgaand aan de behandeling te bevestigen. studie binnenkomst
• Postmenopauzale vrouwen met primaire invasieve borstkanker, histologisch bevestigd door middel van een kernnaald (of incisiebiopsie), bij wie de tumoren oestrogeen (ER) en/of progesteron (PgR) positief zijn. Oestrogeen- en/of progesteronreceptorpositieve ziekte gebaseerd op 10% of meer nucleaire kleuring van de invasieve component van de tumor
• Stadium IV-ziekte (zoals gedefinieerd door de AJCC Staging Manual, 6e editie, 2002); of lokaal recidiverende, niet-reseceerbare ziekte
• Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST-criteria (zie bijlage VII)
• Zowel HER2-positieve als HER2-negatieve ziekte (zoals gedefinieerd door IHC of door fluorescentie in situ hybridisatie [FISH]). HER2+ moet eerder zijn behandeld met trastuzumab en/of lapatinib.
• ECOG-prestatiestatus 0-2 (zie bijlage VI)
• Patiënten zijn geschikte kandidaten voor behandeling met anastrozol (patiënten kunnen eerder een endocriene therapie of chemotherapie hebben gehad voor de behandeling van hun ziekte, hetzij als adjuvante therapie, hetzij als behandeling voor een gevorderde ziekte). Er is geen beperking op het aantal eerdere behandelingen in fase I-cohort A.
• De patiënt is toegankelijk en bereid zich te houden aan de behandeling en de opvolging
• De patiënt is bereid schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de uitvoering van studiegerelateerde procedures

• Vereiste laboratoriumwaarden

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ tot 1,5 x 10^9/l
  • Hemoglobine ≥ tot 9,0 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ tot 100 x 10^9/l
  • Creatinine ≤ 1,5 mg/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,0 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Alkalische fosfatase en AST/ALT binnen protocolparameters. Bij het bepalen of u in aanmerking komt, moet de meest abnormale van de twee waarden (AST of ALT) worden gebruikt.

Inclusiecriteria - Fase 2 (Cohort B):

• Vrouwelijke patiënt ≥ 18 jaar

• De patiënt moet postmenopauzaal zijn, geverifieerd door een van de volgende:

  • Bilaterale chirurgische ovariëctomie
  • Geen spontane menstruatie ≥ 1 jaar
  • Geen menstruatie gedurende < 1 jaar met FSH- en estradiolspiegels in het postmenopauzale bereik. Als een proefpersoon jonger dan 60 jaar een eerdere operatie meldt waarbij de eierstokken zijn verwijderd en als het operatierapport niet kan worden verkregen om de bilaterale salpingo-ovariëctomie te bevestigen, zal de proefpersoon serum estradiol, LH en FSH laten afnemen om de menopauzestatus voorafgaand aan de behandeling te bevestigen. studie binnenkomst
• Postmenopauzale vrouwen met primaire invasieve borstkanker, histologisch bevestigd door middel van een kernnaald (of incisiebiopsie), bij wie de tumoren oestrogeen (ER) en/of progesteron (PgR) positief zijn. Oestrogeen- en/of progesteronreceptorpositieve ziekte gebaseerd op 10% of meer nucleaire kleuring van de invasieve component van de tumor. Patiënten kunnen bilaterale of multifocale invasieve borstkanker hebben. De patiënt kan gelijktijdig DCIS in beide borsten hebben, maar de DCIS zal niet worden gemeten als onderdeel van de eindpunten van het onderzoek.
• Tumorgrootte ≥ 2 cm
• Tumor meetbaar door klinisch onderzoek, mammografie, MRI of echografie
• HER2-negatieve ziekte (zoals gedefinieerd door fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] of door IHC)
• ECOG-prestatiestatus 0-1 (zie bijlage VI)
• De patiënt is toegankelijk en bereid zich te houden aan de behandeling en de opvolging
• De patiënt is bereid schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de uitvoering van studiegerelateerde procedures

• Vereiste laboratoriumwaarden

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 70 x 10^9/l
  • Creatinine ≤ 1,5 mg/dl
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Alkalische fosfatase en AST/ALT ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)

Uitsluitingscriteria - Fase 1 (Cohort A):

• Gelijktijdige therapie met elke andere niet-geprotocolleerde antikankertherapie

  • Elk middel met oestrogene of vermoedelijke oestrogene eigenschappen, inclusief kruidenpreparaten, moet minimaal één week vóór registratie worden stopgezet.
  • Voortdurende, chronische toediening van bisfosfonaattherapie is toegestaan ​​zolang een dergelijke behandeling aan de gang was op het moment van deelname aan het onderzoek.
• Huidige therapie met hormoonsubstitutietherapie, of een hormonaal middel zoals raloxifen, tamoxifen of andere selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (middelen moeten vóór randomisatie worden stopgezet)
• Aanwezigheid van neuropathie ≥ graad 2 (NCI-CTC versie 3.0) bij baseline
• Geschiedenis van enige andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van niet-melanome huidkanker of carcinoma-in-situ van de baarmoederhals
• Klinisch significante hart- en vaatziekten (bijv. hypertensie [BP > 150/100], voorgeschiedenis van een myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden, instabiele angina pectoris), New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen, of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie
• Actieve, ongecontroleerde infectie waarvoor parenterale antimicrobiële middelen nodig zijn
• Een voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op anastrozol, of AZD0530 of hun hulpstoffen
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie.
• Rust-ECG met meetbaar QTc-interval van >480 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur.
• Aangezien AZD0530 een substraat en remmer van CYP3A4 is, moeten patiënten die medicatie nodig hebben met de geneesmiddelen vermeld in bijlage XI van het onderzoek worden uitgesloten.
• Enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische medische of psychiatrische aandoeningen (bijv. Ernstige leverfunctiestoornis, interstitiële longziekte [bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte]) of huidige instabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen die het voor de patiënt onwenselijk maken om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• Bewijs van onderliggende longdisfunctie zoals blijkt uit zuurstofsaturatie <90% door pulsoximetrie, interstitiële longinfiltraten op CT-scan met hoge resolutie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en/of symptomatische longmetastasen (pleura of parenchymale).

Uitsluitingscriteria - Fase 2 (Cohort B):

• Voorafgaande chemotherapie, endocriene therapie of radiotherapie voor de presenterende borstkanker. Voorafgaande incidentie en behandeling van contralaterale invasieve of niet-invasieve borstkanker is geen uitsluitingscriterium.
• Inflammatoire borstkanker, klinisch gedefinieerd als de aanwezigheid van erytheem of verharding waarbij een derde of meer van de borst betrokken is, of pathologisch gedefinieerd als dermale lymfatische invasie
• Voorafgaande excisiebiopsie of volledige resectie van de primaire invasieve tumor (eerdere schildwachtklierbiopsie toegestaan)
• Voorafgaande ipsilaterale bestralingstherapie voor invasieve of niet-invasieve borstkanker
• Metastase op afstand is een uitsluitingscriterium - Betrokkenheid van geïsoleerde ipsilaterale supraclaviculaire knooppunten en/of directe invasie van de primaire tumor in de huid is toegestaan
• Gelijktijdige therapie met elke andere niet-geprotocolleerde antikankertherapie
• Elk middel met oestrogene of vermoedelijke oestrogene eigenschappen, inclusief kruidenpreparaten, moet minstens een week vóór registratie worden stopgezet
• Huidige therapie met hormoonsubstitutietherapie of een hormonaal middel zoals raloxifen, tamoxifen of andere selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (middelen moeten gedurende één week vóór randomisatie worden gestopt)
• Aanwezigheid van neuropathie ≥ graad 2 (NCI-CTC AE versie 3.0) bij baseline
• Geschiedenis van enige andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van niet-melanome huidkanker of carcinoma-in-situ van de baarmoederhals
• Klinisch significante hart- en vaatziekten (bijv. voorgeschiedenis van een hartinfarct of beroerte binnen 6 maanden, instabiele angina pectoris), New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen, of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is
• Actieve, ongecontroleerde infectie waarvoor parenterale antimicrobiële middelen nodig zijn
• Een voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op anastrozol of AZD0530 (saracatinib) of hun hulpstoffen
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie
• Rust-ECG met meetbaar QTc-interval van >480 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur.
• AZD0530 (saracatinib) is een substraat en remmer van CYP3A4. Omdat is aangetoond dat gelijktijdige toediening van AZD0530 met andere CYP3A4-substraten goed wordt verdragen, is voortzetting of start van medisch geïndiceerde geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 toegestaan ​​naar goeddunken van de arts. Geneesmiddelen vermeld in bijlage X waarvan bekend is dat ze de activiteit van CYP3A4 sterk induceren of remmen, moeten worden stopgezet vóór deelname aan het onderzoek en mogen niet worden gestart tijdens de protocolbehandeling.
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische psychiatrische of medische aandoeningen (bijv. Ernstige leverfunctiestoornis, interstitiële longziekte [bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte]) of huidige instabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen die het voor de patiënt onwenselijk maken om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• Bewijs van onderliggende longdisfunctie, zoals blijkt uit zuurstofsaturatie <90% door pulsoximetrie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en/of symptomatische longziekte (pleurale of parenchymale ziekte).
• Proefpersonen die niet bereid of niet in staat zijn een MRI van de borsten te ondergaan, zoals vereist door het protocol, worden van het onderzoek uitgesloten