Farmakokinetická a randomizovaná studie neoadjuvantní léčby Anastrozolem Plus AZD0530 u postmenopauzálních pacientek s rakovinou prsu s pozitivním hormonálním receptorem

Kritéria zahrnutí – Fáze 1 (Kohorta A):

• Pacientka ≥ 18 let

• Pacientka musí být po menopauze, ověřeno 1 z následujících:

  • Bilaterální chirurgická ooforektomie
  • Žádná spontánní menstruace > 1 rok
  • Žádná menstruace po dobu < 1 roku s hladinami FSH a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí. Pokud subjekt ve studii mladší 60 let hlásí předchozí chirurgický zákrok, při kterém byly odstraněny vaječníky, a pokud nelze získat operativní zprávu k potvrzení bilaterální salpingo-ooforektomie, bude subjektu odebráno sérum estradiolu, LH a FSH k potvrzení stavu menopauzy před studijní vstup
• Postmenopauzální ženy s primárním invazivním karcinomem prsu, histologicky potvrzeným jádrovou jehlou (nebo incizní biopsií), jejichž nádory jsou estrogen (ER) a/nebo progesteron (PgR) pozitivní. Onemocnění pozitivní na estrogenové a/nebo progesteronové receptory založené na 10% nebo více jaderném zbarvení invazivní složky nádoru
• onemocnění stadia IV (jak je definováno v AJCC Staging Manuál, 6. vydání, 2002); nebo lokálně relabující, neresekovatelné onemocnění
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST (viz příloha VII)
• Jak HER2-pozitivní, tak HER2-negativní onemocnění (jak je definováno pomocí IHC nebo fluorescenční in situ hybridizace [FISH]). HER2+ musí mít předchozí léčbu trastuzumabem a/nebo lapatinibem.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (viz příloha VI)
• Pacientky jsou vhodnými kandidáty pro léčbu anastrozolem (pacientky mohly mít předchozí endokrinní terapii nebo předchozí chemoterapii pro léčbu jejich onemocnění, buď jako adjuvantní léčbu, nebo jako léčbu pokročilého onemocnění). Neexistuje žádné omezení na počet předchozích režimů ve fázi I kohorty A.
• Pacient je přístupný a ochotný dodržovat léčbu a sledování
• Pacient je ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií

• Požadované laboratorní hodnoty

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ až 1,5 x 10^9/l
  • Hemoglobin ≥ až 9,0 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥ až 100 x 10^9/l
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,0 x horní hranice normálu (ULN)
  • Alkalická fosfatáza a AST/ALT v rámci parametrů protokolu. Při určování způsobilosti by se měla použít abnormálnější z těchto dvou hodnot (AST nebo ALT).

Kritéria zahrnutí – fáze 2 (Kohorta B):

• Pacientka ≥ 18 let

• Pacientka musí být po menopauze, ověřeno 1 z následujících:

  • Bilaterální chirurgická ooforektomie
  • Žádná spontánní menstruace ≥ 1 rok
  • Žádná menstruace po dobu < 1 roku s hladinami FSH a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí. Pokud subjekt ve studii mladší 60 let hlásí předchozí chirurgický zákrok, při kterém byly odstraněny vaječníky, a pokud nelze získat operativní zprávu k potvrzení bilaterální salpingo-ooforektomie, bude subjektu odebráno sérum estradiolu, LH a FSH k potvrzení stavu menopauzy před studijní vstup
• Postmenopauzální ženy s primárním invazivním karcinomem prsu, histologicky potvrzeným jádrovou jehlou (nebo incizní biopsií), jejichž nádory jsou estrogen (ER) a/nebo progesteron (PgR) pozitivní. Onemocnění pozitivní na estrogenový a/nebo progesteronový receptor na základě 10% nebo více jaderného barvení invazivní složky nádoru. Pacientky mohou mít bilaterální nebo multifokální invazivní karcinomy prsu. Pacientka může mít souběžný DCIS v kterémkoli prsu, ale DCIS nebude měřen jako součást koncových bodů studie.
• Velikost nádoru ≥ 2 cm
• Nádor měřitelný buď klinickým vyšetřením, mamografií, MRI nebo ultrazvukem
• HER2-negativní onemocnění (definované fluorescenční in situ hybridizací [FISH] nebo IHC)
• Stav výkonu ECOG 0-1 (viz Příloha VI)
• Pacient je přístupný a ochotný dodržovat léčbu a sledování
• Pacient je ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií

• Požadované laboratorní hodnoty

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥ 70 x 10^9/l
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Alkalická fosfatáza a AST/ALT ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)

Kritéria vyloučení – Fáze 1 (Kohorta A):

• Současná léčba s jakoukoli jinou protinádorovou terapií bez protokolu

  • Jakékoli činidlo s estrogenními nebo domněle estrogenními vlastnostmi, včetně rostlinných přípravků, musí být zastaveno nejméně jeden týden před registrací.
  • Průběžné chronické podávání bisfosfonátové terapie je povoleno, pokud taková léčba probíhala v době vstupu do studie.
• Současná léčba hormonální substituční terapií nebo jakoukoli hormonální látkou, jako je raloxifen, tamoxifen nebo jiné selektivní modulátory estrogenových receptorů (látky musí být před randomizací zastaveny)
• Přítomnost neuropatie ≥ 2. stupně (NCI-CTC verze 3.0) na počátku
• Anamnéza jakékoli jiné malignity za posledních 5 let, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. hypertenze [TK > 150/100], infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v průběhu 6 měsíců, nestabilní angina pectoris), městnavé srdeční selhání II. nebo vyššího stupně podle New York Heart Association (NYHA) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky
• Aktivní, nekontrolovaná infekce vyžadující parenterální antimikrobiální látky
• Závažná hypersenzitivní reakce na anastrozol nebo AZD0530 nebo jejich pomocné látky v anamnéze
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
• Klidové EKG s měřitelným QTc intervalem >480 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin.
• Vzhledem k tomu, že AZD0530 je substrátem a inhibitorem CYP3A4, pacienti vyžadující medikaci léky uvedenými v příloze XI by měli být ze studie vyloučeni.
• Jakýkoli důkaz o závažných nebo nekontrolovaných systémových zdravotních nebo psychiatrických stavech (např. Těžké poškození jater, intersticiální plicní onemocnění [bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic]) nebo současné nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy, kvůli nimž je pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by mohly ohrozit dodržování protokolu
• Důkaz základní plicní dysfunkce, jak je prokázáno saturací kyslíku <90 % pomocí pulzní oxymetrie, intersticiálními plicními infiltráty na CT skenu s vysokým rozlišením před vstupem do studie a/nebo symptomatickými plicními (pleurálními nebo parenchymálními) metastázami.

Kritéria vyloučení – fáze 2 (Kohorta B):

• Předchozí chemoterapie, endokrinní terapie nebo radioterapie pro přítomný karcinom prsu. Předchozí výskyt a léčba kontralaterálního invazivního nebo neinvazivního karcinomu prsu není vylučujícím kritériem.
• Zánětlivá rakovina prsu, klinicky definovaná jako přítomnost erytému nebo indurace zahrnující jednu třetinu nebo více prsu, nebo patologicky definovaná jako dermální lymfatická invaze
• Předchozí excizní biopsie nebo kompletní resekce primárního invazivního nádoru (předchozí biopsie sentinelové uzliny povolena)
• Předchozí ipsilaterální radiační terapie pro invazivní nebo neinvazivní karcinom prsu
• Vzdálené metastázy jsou vylučovacím kritériem – je povoleno izolované ipsilaterální postižení supraklavikulárních uzlin a/nebo přímá invaze primárního tumoru do kůže
• Současná léčba s jakoukoli jinou protinádorovou terapií bez protokolu
• Jakékoli činidlo s estrogenními nebo domněle estrogenními vlastnostmi, včetně rostlinných přípravků, musí být vysazeno nejméně jeden týden před registrací
• Současná léčba hormonální substituční terapií nebo jakýmkoli hormonálním přípravkem, jako je raloxifen, tamoxifen nebo jiné selektivní modulátory estrogenových receptorů (léky musí být vysazeny na jeden týden před randomizací)
• Přítomnost neuropatie ≥ 2. stupně (NCI-CTC AE verze 3.0) na začátku studie
• Anamnéza jakékoli jiné malignity za posledních 5 let, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. anamnéza infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody během 6 měsíců, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání II. nebo vyššího stupně podle New York Heart Association (NYHA) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu
• Aktivní, nekontrolovaná infekce vyžadující parenterální antimikrobiální látky
• Závažná hypersenzitivní reakce na anastrozol nebo AZD0530 (saracatinib) nebo jejich pomocné látky v anamnéze
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Klidové EKG s měřitelným QTc intervalem >480 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin.
• AZD0530 (saracatinib) je substrát a inhibitor CYP3A4. Vzhledem k tomu, že se ukázalo, že současné podávání AZD0530 s jinými substráty CYP3A4 je dobře tolerováno, je podle uvážení MD povoleno pokračování nebo zahájení medikamentózně indikovaných léků, které jsou substráty CYP3A4. Léky uvedené v příloze X, o kterých je známo, že silně indukují nebo inhibují aktivitu CYP3A4, by měly být vysazeny před vstupem do studie a neměly by být zahájeny během protokolární léčby.
• Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových psychiatrických nebo zdravotních stavů (např. Těžké poškození jater, intersticiální plicní onemocnění [bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic]) nebo současné nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy, kvůli nimž je pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by mohly ohrozit dodržování protokolu
• Důkaz základní plicní dysfunkce, jak je prokázáno saturací kyslíku <90 % pomocí pulzní oxymetrie před vstupem do studie a/nebo symptomatickým plicním (pleurálním nebo parenchymálním) onemocněním.
• Subjekty, které nechtějí nebo nemohou podstoupit MRI prsu, jak to vyžaduje protokol, budou ze studie vyloučeny