Uno studio farmacocinetico e randomizzato sul trattamento neoadiuvante con anastrozolo più AZD0530 in pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali

Criteri di inclusione - Fase 1 (Coorte A):

• Paziente di sesso femminile ≥ 18 anni

• La paziente deve essere in postmenopausa, verificata da 1 dei seguenti:

  • Ovariectomia chirurgica bilaterale
  • Nessuna mestruazione spontanea > 1 anno
  • Nessuna mestruazione per < 1 anno con livelli di FSH ed estradiolo nel range postmenopausale. Se un soggetto di studio di età inferiore ai 60 anni riferisce di un precedente intervento chirurgico in cui sono state rimosse le ovaie e se non è possibile ottenere il rapporto operatorio per confermare la salpingo-ooforectomia bilaterale, al soggetto verranno prelevati estradiolo sierico, LH e FSH per confermare lo stato di menopausa prima dell'intervento. ingresso allo studio
• Donne in postmenopausa con carcinoma mammario invasivo primario, confermato istologicamente mediante ago centrale (o biopsia incisionale), i cui tumori sono positivi agli estrogeni (ER) e/o al progesterone (PgR). Malattia positiva per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone sulla base di una colorazione nucleare pari o superiore al 10% della componente invasiva del tumore
• Malattia di stadio IV (come definita dall'AJCC Staging Manual, 6a edizione, 2002); o malattia localmente recidivante e non resecabile
• Malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST (vedi appendice VII)
• Malattia sia HER2-positiva che HER2-negativa (come definita mediante IHC o mediante ibridazione in situ fluorescente [FISH]). Gli HER2+ devono essere stati precedentemente trattati con trastuzumab e/o lapatinib.
• Performance status ECOG 0-2 (vedi appendice VI)
• I pazienti sono candidati idonei al trattamento con anastrozolo (i pazienti possono essere stati sottoposti a qualsiasi precedente terapia endocrina o chemioterapia per il trattamento della loro malattia, sia come terapia adiuvante, sia come trattamento per la malattia avanzata). Non vi è alcuna restrizione sul numero di regimi precedenti nella coorte A di fase I.
• Il paziente è accessibile e disposto a rispettare il trattamento e il follow-up
• Il paziente è disposto a fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio

• Valori di laboratorio richiesti

  • Conta assoluta dei neutrofili da ≥ a 1,5 x 10^9/L
  • Emoglobina ≥ a 9,0 g/dl
  • Conta piastrinica ≥ a 100 x 10^9/L
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dl
  • Bilirubina totale ≤ 1,0 x limite superiore della norma (ULN)
  • Fosfatasi alcalina e AST/ALT nei parametri del protocollo. Per determinare l'idoneità, deve essere utilizzato il valore più anomalo tra i due (AST o ALT).

Criteri di inclusione - Fase 2 (Coorte B):

• Paziente di sesso femminile ≥ 18 anni

• La paziente deve essere in postmenopausa, verificata da 1 dei seguenti:

  • Ovariectomia chirurgica bilaterale
  • Nessuna mestruazione spontanea ≥ 1 anno
  • Nessuna mestruazione per < 1 anno con livelli di FSH ed estradiolo nel range postmenopausale. Se un soggetto di studio di età inferiore ai 60 anni riferisce di un precedente intervento chirurgico in cui sono state rimosse le ovaie e se non è possibile ottenere il rapporto operatorio per confermare la salpingo-ooforectomia bilaterale, al soggetto verranno prelevati estradiolo sierico, LH e FSH per confermare lo stato di menopausa prima dell'intervento. ingresso allo studio
• Donne in postmenopausa con carcinoma mammario invasivo primario, confermato istologicamente mediante ago centrale (o biopsia incisionale), i cui tumori sono positivi agli estrogeni (ER) e/o al progesterone (PgR). Malattia positiva per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone sulla base di una colorazione nucleare pari o superiore al 10% della componente invasiva del tumore. I pazienti possono avere tumori al seno invasivi bilaterali o multifocali. La paziente potrebbe avere un DCIS concomitante in entrambi i seni, ma il DCIS non sarà misurato come parte degli endpoint dello studio.
• Dimensioni del tumore ≥ 2 cm
• Tumore misurabile mediante esame clinico, mammografia, risonanza magnetica o ecografia
• Malattia HER2-negativa (come definita dall'ibridazione in situ fluorescente [FISH] o dall'IHC)
• Performance status ECOG 0-1 (vedi Appendice VI)
• Il paziente è accessibile e disposto a rispettare il trattamento e il follow-up
• Il paziente è disposto a fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio

• Valori di laboratorio richiesti

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Conta piastrinica ≥ 70 x 10^9/L
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dl
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Fosfatasi alcalina e AST/ALT ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

Criteri di esclusione - Fase 1 (Coorte A):

• Terapia concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale non prevista dal protocollo

  • Qualsiasi agente con proprietà estrogeniche o presunte estrogeniche, compresi i preparati a base di erbe, deve essere interrotto almeno una settimana prima della registrazione.
  • La somministrazione cronica e continuativa della terapia con bifosfonati è consentita purché tale trattamento fosse in corso al momento dell'arruolamento nello studio.
• Terapia in corso con terapia ormonale sostitutiva o qualsiasi agente ormonale come raloxifene, tamoxifene o altri modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (gli agenti devono essere interrotti prima della randomizzazione)
• Presenza di neuropatia ≥ grado 2 (versione NCI-CTC 3.0) al basale
• Storia di qualsiasi altra neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ della cervice
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad es., ipertensione [BP > 150/100], storia di infarto miocardico o ictus entro 6 mesi, angina instabile), insufficienza cardiaca congestizia di grado II o maggiore della New York Heart Association (NYHA) o grave aritmia cardiaca che richiede farmaco
• Infezione attiva e incontrollata che richiede antimicrobici parenterali
• Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità ad anastrozolo o AZD0530 o ai loro eccipienti
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia.
• ECG a riposo con intervallo QTc misurabile >480 msec in 2 o più punti temporali nell'arco di 24 ore.
• Poiché AZD0530 è un substrato e un inibitore del CYP3A4, i pazienti che necessitano di farmaci elencati nell'Appendice XI dovrebbero essere esclusi dallo studio.
• Qualsiasi evidenza di condizioni mediche o psichiatriche sistemiche gravi o incontrollate (ad es. Grave insufficienza epatica, malattia polmonare interstiziale [malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale]) o attuali condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate che rendono indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbero mettere a repentaglio il rispetto del protocollo
• Evidenza di disfunzione polmonare sottostante evidenziata da saturazione di ossigeno <90% mediante pulsossimetria, infiltrati polmonari interstiziali alla TC ad alta risoluzione prima dell'ingresso nello studio e/o metastasi polmonari sintomatiche (pleuriche o parenchimali).

Criteri di esclusione - Fase 2 (Coorte B):

• Precedente chemioterapia, terapia endocrina o radioterapia per il cancro al seno presentato. La precedente incidenza e il trattamento del cancro al seno controlaterale invasivo o non invasivo non costituiscono un criterio di esclusione.
• Cancro al seno infiammatorio, clinicamente definito come la presenza di eritema o indurimento che coinvolge un terzo o più del seno, o patologicamente definito come invasione linfatica cutanea
• Precedente biopsia escissionale o resezione completa del tumore invasivo primario (è consentita la precedente biopsia del linfonodo sentinella)
• Precedente radioterapia ipsilaterale per carcinoma mammario invasivo o non invasivo
• La metastasi a distanza è un criterio di esclusione - È consentito il coinvolgimento isolato del nodo sopraclavicolare omolaterale e/o l'invasione diretta del tumore primario nella pelle
• Terapia concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale non prevista dal protocollo
• Qualsiasi agente con proprietà estrogeniche o presunte estrogeniche, compresi i preparati a base di erbe, deve essere interrotto almeno una settimana prima della registrazione
• Terapia attuale con terapia ormonale sostitutiva o qualsiasi agente ormonale come raloxifene, tamoxifene o altri modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (gli agenti devono essere interrotti per una settimana prima della randomizzazione)
• Presenza di neuropatia ≥ grado 2 (NCI-CTC AE versione 3.0) al basale
• Storia di qualsiasi altra neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ della cervice
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (es. storia di infarto miocardico o ictus entro 6 mesi, angina instabile), insufficienza cardiaca congestizia di grado II o maggiore della New York Heart Association (NYHA) o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci
• Infezione attiva e incontrollata che richiede antimicrobici parenterali
• Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità ad anastrozolo o AZD0530 (saracatinib) o ai loro eccipienti
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• ECG a riposo con intervallo QTc misurabile >480 msec in 2 o più punti temporali nell'arco di 24 ore.
• AZD0530 (saracatinib) è un substrato e inibitore del CYP3A4. Poiché la somministrazione concomitante di AZD0530 con altri substrati del CYP3A4 ha dimostrato di essere ben tollerata, la continuazione o l'inizio di farmaci indicati dal punto di vista medico che sono substrati del CYP3A4 è consentito a discrezione del medico. I farmaci elencati nell'Appendice X noti per indurre o inibire fortemente l'attività del CYP3A4 devono essere interrotti prima dell'ingresso nello studio e non devono essere iniziati durante il trattamento del protocollo.
• Qualsiasi evidenza di condizioni psichiatriche o mediche sistemiche gravi o incontrollate (ad es. Grave insufficienza epatica, malattia polmonare interstiziale [malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale]) o attuali condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate che rendono indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbero mettere a repentaglio il rispetto del protocollo
• Evidenza di disfunzione polmonare sottostante evidenziata dalla saturazione di ossigeno <90% mediante pulsossimetria prima dell'ingresso nello studio e/o malattia polmonare sintomatica (pleurica o parenchimale).
• I soggetti che non vogliono o non possono sottoporsi a risonanza magnetica al seno come richiesto dal protocollo saranno esclusi dallo studio