Farmakokinetyczne i randomizowane badanie leczenia neoadjuwantowego lekiem Anastrozol Plus AZD0530 u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym

Kryteria włączenia – Faza 1 (Kohorta A):

• Pacjentka w wieku ≥ 18 lat

• Pacjentka musi być w wieku pomenopauzalnym, co zostanie potwierdzone na podstawie jednego z poniższych kryteriów:

  • Obustronna chirurgiczna wycięcie jajników
  • Brak spontanicznej miesiączki trwającej > 1 rok
  • Brak miesiączki przez okres < 1 roku przy poziomach FSH i estradiolu w zakresie pomenopauzalnym. Jeżeli uczestniczka badania w wieku poniżej 60 lat zgłosi wcześniejszą operację, podczas której usunięto jajniki i jeśli nie można uzyskać raportu operacyjnego potwierdzającego obustronną resekcję jajowodów, przed badaniem pacjentki zostanie pobrane stężenie estradiolu, LH i FSH w surowicy w celu potwierdzenia stanu menopauzalnego. wpis na studia
• Kobiety po menopauzie z pierwotnym inwazyjnym rakiem piersi, potwierdzonym histologicznie za pomocą gruboigłowej (lub biopsji nacięcia), u których guz jest dodatni pod względem estrogenu (ER) i/lub progesteronu (PgR). Choroba posiadająca receptory estrogenowe i/lub progesteronowe na podstawie 10% lub więcej wybarwienia jądra inwazyjnego składnika nowotworu
• Choroba w stadium IV (zgodnie z definicją zawartą w Podręczniku oceny stopnia zaawansowania AJCC, wydanie 6, 2002); lub miejscowo nawrotowa, nieoperacyjna choroba
• Choroba mierzalna lub możliwa do oceny według kryteriów RECIST (patrz załącznik VII)
• Zarówno choroba HER2-dodatnia, jak i HER2-ujemna (zdefiniowana przez IHC lub fluorescencyjną hybrydyzację in situ [FISH]). HER2+ musiał być wcześniej leczony trastuzumabem i/lub lapatynibem.
• Stan wydajności ECOG 0-2 (patrz dodatek VI)
• Pacjenci są odpowiednimi kandydatami do leczenia anastrozolem (pacjenci mogli wcześniej przechodzić terapię hormonalną lub chemioterapię w celu leczenia choroby, jako terapię uzupełniającą lub w leczeniu zaawansowanej choroby). Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia w kohorcie A fazy I.
• Pacjent jest dostępny i chętny do poddania się leczeniu i obserwacji
• Pacjent jest skłonny wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem

• Wymagane wartości laboratoryjne

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ do 1,5 x 10^9/l
  • Hemoglobina ≥ do 9,0 g/dl
  • Liczba płytek krwi ≥ do 100 x 10^9/l
  • Kreatynina ≤ 1,5 mg/dL
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,0 x górna granica normy (GGN)
  • Fosfataza alkaliczna i AST/ALT w ramach parametrów protokołu. Przy określaniu kwalifikowalności należy zastosować bardziej nieprawidłową z dwóch wartości (AST lub ALT).

Kryteria włączenia – Faza 2 (Kohorta B):

• Pacjentka w wieku ≥ 18 lat

• Pacjentka musi być w wieku pomenopauzalnym, co zostanie potwierdzone na podstawie jednego z poniższych kryteriów:

  • Obustronna chirurgiczna wycięcie jajników
  • Brak spontanicznych miesiączek trwających ≥ 1 rok
  • Brak miesiączki przez okres < 1 roku przy poziomach FSH i estradiolu w zakresie pomenopauzalnym. Jeżeli uczestniczka badania w wieku poniżej 60 lat zgłosi wcześniejszą operację, podczas której usunięto jajniki i jeśli nie można uzyskać raportu operacyjnego potwierdzającego obustronną resekcję jajowodów, przed badaniem pacjentki zostanie pobrane stężenie estradiolu, LH i FSH w surowicy w celu potwierdzenia stanu menopauzalnego. wpis na studia
• Kobiety po menopauzie z pierwotnym inwazyjnym rakiem piersi, potwierdzonym histologicznie za pomocą gruboigłowej (lub biopsji nacięcia), u których guz jest dodatni pod względem estrogenu (ER) i/lub progesteronu (PgR). Choroba posiadająca receptory estrogenowe i/lub progesteronowe na podstawie 10% lub więcej wybarwienia jądra inwazyjnego składnika nowotworu. Pacjenci mogą cierpieć na obustronnego lub wieloogniskowego inwazyjnego raka piersi. U pacjenta może występować jednocześnie DCIS w którejkolwiek piersi, ale DCIS nie będzie mierzony jako część punktów końcowych badania.
• Wielkość guza ≥ 2 cm
• Guz można zmierzyć za pomocą badania klinicznego, mammografii, MRI lub USG
• Choroba HER2-ujemna (zdefiniowana za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH] lub IHC)
• Stan wydajności ECOG 0-1 (patrz dodatek VI)
• Pacjent jest dostępny i chętny do poddania się leczeniu i obserwacji
• Pacjent jest skłonny wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem

• Wymagane wartości laboratoryjne

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Liczba płytek krwi ≥ 70 x 10^9/l
  • Kreatynina ≤ 1,5 mg/dL
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Fosfataza alkaliczna i AspAT/ALT ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)

Kryteria wykluczenia – Faza 1 (Kohorta A):

• Jednoczesne leczenie z jakąkolwiek inną, nieprotokołową terapią przeciwnowotworową

  • Każdy środek o właściwościach estrogennych lub przypuszczalnie estrogennych, w tym preparaty ziołowe, należy odstawić co najmniej na tydzień przed rejestracją.
  • Dozwolone jest ciągłe, przewlekłe podawanie bisfosfonianów, o ile takie leczenie trwało w chwili włączenia do badania.
• Obecne leczenie hormonalną terapią zastępczą lub dowolnym środkiem hormonalnym, takim jak raloksyfen, tamoksyfen lub inne selektywne modulatory receptora estrogenowego (leki należy przerwać przed randomizacją)
• Wyjściowa obecność neuropatii ≥ 2. stopnia (NCI-CTC wersja 3.0).
• Historia jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem lub raka szyjki macicy in situ
• Klinicznie istotna choroba układu krążenia (np. nadciśnienie [BP > 150/100], przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna dławica piersiowa), zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub większa według New York Heart Association (NYHA) lub poważna arytmia serca wymagająca lek
• Aktywna, niekontrolowana infekcja wymagająca pozajelitowego podawania środków przeciwdrobnoustrojowych
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na anastrozol lub AZD0530 lub ich substancje pomocnicze
• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii.
• Spoczynkowe EKG z mierzalnym odstępem QTc > 480 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin.
• Ponieważ AZD0530 jest substratem i inhibitorem CYP3A4, z badania należy wykluczyć pacjentów wymagających leczenia lekami wymienionymi w Załączniku XI.
• Wszelkie dowody poważnych lub niekontrolowanych ogólnoustrojowych schorzeń lub schorzeń psychiatrycznych (np. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, śródmiąższowa choroba płuc [obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc]) lub obecne niestabilne lub niewyrównane schorzenia układu oddechowego lub serca, które powodują, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub które mogą zagrozić przestrzeganiu protokołu
• Dowody na podstawową dysfunkcję płuc potwierdzoną saturacją <90% tlenem za pomocą pulsoksymetrii, śródmiąższowymi naciekami w płucach w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości przed włączeniem do badania i/lub objawowymi przerzutami do płuc (opłucnej lub miąższu).

Kryteria wykluczenia – Faza 2 (Kohorta B):

• Wcześniejsza chemioterapia, terapia hormonalna lub radioterapia z powodu rozwijającego się raka piersi. Wcześniejsze występowanie i leczenie inwazyjnego lub nieinwazyjnego raka piersi po drugiej stronie nie stanowi kryterium wykluczającego.
• Zapalny rak piersi, klinicznie definiowany jako obecność rumienia lub stwardnienia obejmującego jedną trzecią lub więcej piersi, lub patologicznie definiowany jako naciek limfy skórnej
• Wcześniejsza biopsja wycinająca lub całkowita resekcja pierwotnego guza inwazyjnego (dopuszczalna jest wcześniejsza biopsja węzła wartowniczego)
• Wcześniejsza radioterapia ipsilateralna z powodu inwazyjnego lub nieinwazyjnego raka piersi
• Kryterium wykluczenia stanowią przerzuty odległe – dopuszczalne jest izolowane zajęcie węzłów nadobojczykowych po tej samej stronie i/lub bezpośrednie naciekanie skóry przez guz pierwotny
• Jednoczesne leczenie z jakąkolwiek inną, nieprotokołową terapią przeciwnowotworową
• Każdy środek o właściwościach estrogennych lub przypuszczalnie estrogennych, w tym preparaty ziołowe, należy odstawić co najmniej na tydzień przed rejestracją
• Obecne leczenie hormonalną terapią zastępczą lub dowolnym środkiem hormonalnym, takim jak raloksyfen, tamoksyfen lub inne selektywne modulatory receptora estrogenowego (leki należy odstawić na tydzień przed randomizacją).
• Obecność neuropatii ≥ stopnia 2 (NCI-CTC AE wersja 3.0) na początku badania
• Historia jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem lub raka szyjki macicy in situ
• Klinicznie istotna choroba układu krążenia (np. przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna dławica piersiowa), zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego New York Heart Association (NYHA) lub poważna arytmia serca wymagająca leczenia
• Aktywna, niekontrolowana infekcja wymagająca pozajelitowego podawania środków przeciwdrobnoustrojowych
• Ciężka reakcja nadwrażliwości w wywiadzie na anastrozol lub AZD0530 (sarakatynib) lub ich substancje pomocnicze
• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Spoczynkowe EKG z mierzalnym odstępem QTc > 480 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin.
• AZD0530 (sarakatynib) jest substratem i inhibitorem CYP3A4. Ponieważ wykazano, że jednoczesne podawanie AZD0530 z innymi substratami CYP3A4 jest dobrze tolerowane, kontynuacja lub rozpoczęcie podawania medycznie wskazanych leków będących substratami CYP3A4 jest dozwolone według uznania lekarza. Leki wymienione w Załączniku X, o których wiadomo, że silnie indukują lub hamują aktywność CYP3A4, należy przerwać przed przystąpieniem do badania i nie należy ich rozpoczynać w trakcie leczenia objętego protokołem.
• Wszelkie dowody poważnych lub niekontrolowanych ogólnoustrojowych schorzeń psychiatrycznych lub medycznych (np. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, śródmiąższowa choroba płuc [obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc]) lub obecne niestabilne lub niewyrównane schorzenia układu oddechowego lub serca, które powodują, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub które mogą zagrozić przestrzeganiu protokołu
• Dowody na podstawową dysfunkcję płuc potwierdzoną saturacją krwi poniżej 90% metodą pulsoksymetrii przed włączeniem do badania i (lub) objawową chorobą płuc (opłucnej lub miąższu).
• Pacjenci, którzy nie chcą lub nie mogą poddać się badaniu MRI piersi zgodnie z wymogami protokołu, zostaną wykluczeni z badania