Eine pharmakokinetische und randomisierte Studie zur neoadjuvanten Behandlung mit Anastrozol Plus AZD0530 bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs

Einschlusskriterien – Phase 1 (Kohorte A):

• Patientin ≥ 18 Jahre

• Der Patient muss postmenopausal sein und durch eines der folgenden Kriterien bestätigt werden:

  • Bilaterale chirurgische Oophorektomie
  • Keine spontane Menstruation > 1 Jahr
  • Keine Menstruation seit < 1 Jahr mit FSH- und Östradiolspiegeln im postmenopausalen Bereich. Wenn eine Studienteilnehmerin unter 60 Jahren über eine frühere Operation berichtet, bei der die Eierstöcke entfernt wurden, und wenn der Operationsbericht nicht zur Bestätigung einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie eingeholt werden kann, werden der Testperson Serumöstradiol, LH und FSH entnommen, um den Wechseljahrsstatus vor der Operation zu bestätigen Studieneinstieg
• Postmenopausale Frauen mit primär invasivem Brustkrebs, histologisch bestätigt durch Stanznadel (oder Inzisionsbiopsie), deren Tumoren Östrogen (ER) und/oder Progesteron (PgR) positiv sind. Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung basierend auf 10 % oder mehr Kernfärbung der invasiven Komponente des Tumors
• Erkrankung im Stadium IV (gemäß Definition im AJCC Staging Manual, 6. Auflage, 2002); oder lokal rezidivierende, nicht resezierbare Erkrankung
• Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST-Kriterien (siehe Anhang VII)
• Sowohl HER2-positive als auch HER2-negative Erkrankung (wie durch IHC oder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] definiert). HER2+ muss zuvor mit Trastuzumab und/oder Lapatinib behandelt worden sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 (siehe Anhang VI)
• Patienten sind geeignete Kandidaten für eine Behandlung mit Anastrozol (Patienten können zuvor eine endokrine Therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer Krankheit erhalten haben, entweder als adjuvante Therapie oder zur Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung). Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl früherer Therapien in der Phase-I-Kohorte A.
• Der Patient ist zugänglich und bereit, sich an der Behandlung und Nachsorge zu beteiligen
• Der Patient ist bereit, vor der Durchführung studienbezogener Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Erforderliche Laborwerte

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ bis 1,5 x 10^9/L
  • Hämoglobin ≥ bis 9,0 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ bis 100 x 10^9/L
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alkalische Phosphatase und AST/ALT innerhalb der Protokollparameter. Bei der Bestimmung der Eignung sollte der abnormalere der beiden Werte (AST oder ALT) verwendet werden.

Einschlusskriterien – Phase 2 (Kohorte B):

• Patientin ≥ 18 Jahre

• Der Patient muss postmenopausal sein und durch eines der folgenden Kriterien bestätigt werden:

  • Bilaterale chirurgische Oophorektomie
  • Keine spontane Menstruation ≥ 1 Jahr
  • Keine Menstruation seit < 1 Jahr mit FSH- und Östradiolspiegeln im postmenopausalen Bereich. Wenn eine Studienteilnehmerin unter 60 Jahren über eine frühere Operation berichtet, bei der die Eierstöcke entfernt wurden, und wenn der Operationsbericht nicht zur Bestätigung einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie eingeholt werden kann, werden der Testperson Serumöstradiol, LH und FSH entnommen, um den Wechseljahrsstatus vor der Operation zu bestätigen Studieneinstieg
• Postmenopausale Frauen mit primär invasivem Brustkrebs, histologisch bestätigt durch Stanznadel (oder Inzisionsbiopsie), deren Tumoren Östrogen (ER) und/oder Progesteron (PgR) positiv sind. Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung basierend auf 10 % oder mehr Kernfärbung der invasiven Komponente des Tumors. Patienten können an bilateralem oder multifokalem invasivem Brustkrebs leiden. Bei der Patientin kann es gleichzeitig zu einem DCIS in beiden Brüsten kommen, das DCIS wird jedoch nicht als Teil der Studienendpunkte gemessen.
• Tumorgröße ≥ 2 cm
• Tumor messbar entweder durch klinische Untersuchung, Mammographie, MRT oder Ultraschall
• HER2-negative Erkrankung (definiert durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] oder durch IHC)
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (siehe Anhang VI)
• Der Patient ist zugänglich und bereit, sich an der Behandlung und Nachsorge zu beteiligen
• Der Patient ist bereit, vor der Durchführung studienbezogener Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Erforderliche Laborwerte

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ 70 x 10^9/L
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alkalische Phosphatase und AST/ALT ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

Ausschlusskriterien – Phase 1 (Kohorte A):

• Gleichzeitige Therapie mit einer anderen nicht protokollierten Krebstherapie

  • Alle Wirkstoffe mit östrogenen oder mutmaßlich östrogenen Eigenschaften, einschließlich Kräuterpräparate, müssen mindestens eine Woche vor der Registrierung abgesetzt werden.
  • Eine fortlaufende, chronische Verabreichung einer Bisphosphonat-Therapie ist zulässig, sofern diese Behandlung zum Zeitpunkt des Studieneintritts bereits im Gange war.
• Aktuelle Therapie mit Hormonersatztherapie oder einem anderen hormonellen Wirkstoff wie Raloxifen, Tamoxifen oder anderen selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (Wirkstoffe müssen vor der Randomisierung abgesetzt werden)
• Vorliegen einer Neuropathie ≥ Grad 2 (NCI-CTC Version 3.0) zu Studienbeginn
• Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Bluthochdruck [Blutdruck > 150/100], Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten, instabile Angina pectoris), kongestive Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die erforderlich sind Medikamente
• Aktive, unkontrollierte Infektion, die eine parenterale antimikrobielle Gabe erfordert
• Eine Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Anastrozol oder AZD0530 oder deren Hilfsstoffe
• Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
• Ruhe-EKG mit messbarem QTc-Intervall von >480 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraums.
• Da AZD0530 ein Substrat und Inhibitor von CYP3A4 ist, sollten Patienten, die Medikamente mit den in Anhang XI aufgeführten Arzneimitteln benötigen, von der Studie ausgeschlossen werden.
• Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen (z. B. Schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung [bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung]) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten
• Hinweise auf eine zugrunde liegende Lungenfunktionsstörung, nachgewiesen durch Sauerstoffsättigung <90 % mittels Pulsoximetrie, interstitielle Lungeninfiltrate im hochauflösenden CT-Scan vor Studienbeginn und/oder symptomatische Lungenmetastasen (Pleura oder Parenchym).

Ausschlusskriterien – Phase 2 (Kohorte B):

• Vorherige Chemotherapie, endokrine Therapie oder Strahlentherapie für den vorliegenden Brustkrebs. Eine frühere Inzidenz und Behandlung von kontralateralem invasivem oder nicht-invasivem Brustkrebs ist kein Ausschlusskriterium.
• Entzündlicher Brustkrebs, klinisch definiert als das Vorhandensein von Erythemen oder Verhärtungen, die ein Drittel oder mehr der Brust betreffen, oder pathologisch definiert als dermale Lymphdrainage
• Vorherige Exzisionsbiopsie oder vollständige Resektion des primären invasiven Tumors (vorherige Sentinel-Lymphknoten-Biopsie zulässig)
• Vorherige ipsilaterale Strahlentherapie bei invasivem oder nicht-invasivem Brustkrebs
• Fernmetastasierung ist ein Ausschlusskriterium. Eine isolierte Beteiligung des ipsilateralen supraklavikulären Knotens und/oder eine direkte Invasion des Primärtumors in die Haut ist zulässig
• Gleichzeitige Therapie mit einer anderen nicht protokollierten Krebstherapie
• Alle Wirkstoffe mit östrogenen oder mutmaßlich östrogenen Eigenschaften, einschließlich Kräuterpräparate, müssen mindestens eine Woche vor der Registrierung abgesetzt werden
• Aktuelle Therapie mit Hormonersatztherapie oder einem anderen hormonellen Wirkstoff wie Raloxifen, Tamoxifen oder anderen selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (Wirkstoffe müssen vor der Randomisierung eine Woche lang abgesetzt werden)
• Vorliegen einer Neuropathie ≥ Grad 2 (NCI-CTC AE Version 3.0) zu Studienbeginn
• Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses
• Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls innerhalb von 6 Monaten, instabile Angina pectoris), kongestive Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA) oder schwere Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert
• Aktive, unkontrollierte Infektion, die eine parenterale antimikrobielle Gabe erfordert
• Eine Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Anastrozol oder AZD0530 (Saracatinib) oder deren Hilfsstoffe
• Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Ruhe-EKG mit messbarem QTc-Intervall von >480 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraums.
• AZD0530 (Saracatinib) ist ein Substrat und Inhibitor von CYP3A4. Da sich gezeigt hat, dass die gleichzeitige Verabreichung von AZD0530 mit anderen CYP3A4-Substraten gut verträglich ist, ist die Fortsetzung oder Einleitung medizinisch indizierter Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 sind, nach Ermessen des Arztes zulässig. Die in Anhang
• Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische psychiatrische oder medizinische Erkrankungen (z. Schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung [bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung]) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten
• Hinweise auf eine zugrunde liegende Lungenfunktionsstörung, nachgewiesen durch eine Sauerstoffsättigung von <90 % mittels Pulsoximetrie vor Studienbeginn und/oder eine symptomatische Lungenerkrankung (Pleura oder Parenchym).
• Probanden, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, sich einer Brust-MRT gemäß Protokoll zu unterziehen, werden von der Studie ausgeschlossen