Фармакокинетическое и рандомизированное исследование неоадъювантного лечения анастрозолом плюс AZD0530 у пациенток в постменопаузе с позитивным по рецепторам гормонов раком молочной железы

Критерии включения – Фаза 1 (Когорта А):

• Пациентка ≥ 18 лет

• Пациентка должна находиться в постменопаузе, что подтверждено одним из следующих признаков:

  • Двусторонняя хирургическая овариэктомия
  • Отсутствие спонтанных менструаций > 1 года
  • Менструаций нет < 1 года, уровень ФСГ и эстрадиола находится в постменопаузальном диапазоне. Если субъект исследования в возрасте до 60 лет сообщает о предшествующей операции по удалению яичников и если отчет об операции не может быть получен для подтверждения двусторонней сальпингоофорэктомии, у субъекта будут взяты сывороточные эстрадиол, ЛГ и ФСГ для подтверждения статуса менопаузы до вход в исследование
• Женщины в постменопаузе с первичным инвазивным раком молочной железы, гистологически подтвержденным пункционной иглой (или инцизионной биопсией), чьи опухоли являются эстроген-(ER) и/или прогестерон-положительными (PgR). Заболевание, положительное по рецепторам эстрогена и/или прогестерона, основанное на 10% или более ядерном окрашивании инвазивного компонента опухоли
• Стадия IV заболевания (согласно определению Руководства по стадированию AJCC, 6-е издание, 2002 г.); или местно-рецидивирующее неоперабельное заболевание
• Измеримое или поддающееся оценке заболевание в соответствии с критериями RECIST (см. Приложение VII)
• Как HER2-положительное, так и HER2-негативное заболевание (по определению ИГХ или флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]). HER2+ должен был ранее проходить лечение трастузумабом и/или лапатинибом.
• Статус производительности ECOG 0-2 (см. приложение VI)
• Пациенты являются подходящими кандидатами для лечения анастрозолом (пациенты могли ранее проходить эндокринную терапию или предшествующую химиотерапию для лечения своего заболевания либо в качестве адъювантной терапии, либо в качестве лечения запущенного заболевания). Ограничений на количество предшествующих схем в когорте А фазы I нет.
• Пациент доступен и готов соблюдать лечение и последующее наблюдение.
• Пациент готов предоставить письменное информированное согласие до выполнения любых процедур, связанных с исследованием.

• Требуемые лабораторные показатели

  • Абсолютное количество нейтрофилов от ≥ до 1,5 x 10^9/л
  • Гемоглобин ≥ до 9,0 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥ до 100 x 10^9/л
  • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,0 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Щелочная фосфатаза и АСТ/АЛТ в пределах параметров протокола. При определении соответствия критериям следует использовать более аномальное из двух значений (АСТ или АЛТ).

Критерии включения – Фаза 2 (Когорта Б):

• Пациентка ≥ 18 лет

• Пациентка должна находиться в постменопаузе, что подтверждено одним из следующих признаков:

  • Двусторонняя хирургическая овариэктомия
  • Отсутствие спонтанных менструаций ≥ 1 года
  • Менструаций нет < 1 года, уровень ФСГ и эстрадиола находится в постменопаузальном диапазоне. Если субъект исследования в возрасте до 60 лет сообщает о предшествующей операции по удалению яичников и если отчет об операции не может быть получен для подтверждения двусторонней сальпингоофорэктомии, у субъекта будут взяты сывороточные эстрадиол, ЛГ и ФСГ для подтверждения статуса менопаузы до вход в исследование
• Женщины в постменопаузе с первичным инвазивным раком молочной железы, гистологически подтвержденным пункционной иглой (или инцизионной биопсией), чьи опухоли являются эстроген-(ER) и/или прогестерон-положительными (PgR). Заболевание, положительное по рецепторам эстрогена и/или прогестерона, основанное на 10% или более ядерном окрашивании инвазивного компонента опухоли. У пациентов может быть двусторонний или мультифокальный инвазивный рак молочной железы. У пациента может быть одновременное наличие DCIS в любой молочной железе, но DCIS не будет измеряться как часть конечных точек исследования.
• Размер опухоли ≥ 2 см
• Опухоль можно измерить с помощью клинического обследования, маммографии, МРТ или УЗИ.
• HER2-негативное заболевание (по определению флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или ИГХ)
• Статус производительности ECOG 0-1 (см. Приложение VI)
• Пациент доступен и готов соблюдать лечение и последующее наблюдение.
• Пациент готов предоставить письменное информированное согласие до выполнения любых процедур, связанных с исследованием.

• Требуемые лабораторные показатели

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥ 70 x 10^9/л
  • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Щелочная фосфатаза и АСТ/АЛТ ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)

Критерии исключения – Фаза 1 (Когорта А):

• Сопутствующая терапия с любой другой непротокольной противораковой терапией.

  • Применение любого агента с эстрогенными или предполагаемыми эстрогенными свойствами, включая растительные препараты, необходимо прекратить по крайней мере за неделю до регистрации.
  • Продолжающееся хроническое применение терапии бисфосфонатами разрешено при условии, что такое лечение продолжалось на момент включения в исследование.
• Текущая терапия заместительной гормональной терапией или любым гормональным агентом, таким как ралоксифен, тамоксифен или другие селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (прием препаратов необходимо прекратить до рандомизации)
• Наличие нейропатии ≥ 2 степени (NCI-CTC версия 3.0) на исходном уровне
• Любое другое злокачественное новообразование в анамнезе за последние 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, гипертония [АД > 150/100], инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе в течение 6 месяцев, нестабильная стенокардия), застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикамент
• Активная неконтролируемая инфекция, требующая парентерального введения противомикробных препаратов.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности в анамнезе на анастрозол или AZD0530 или их вспомогательные вещества.
• Признаки кровоточащего диатеза или коагулопатии.
• ЭКГ покоя с измеряемым интервалом QTc >480 мс в 2 или более точках времени в течение 24 часов.
• Поскольку AZD0530 является субстратом и ингибитором CYP3A4, пациентов, которым требуется лечение препаратами, перечисленными в Приложении XI, следует исключить из исследования.
• Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных медицинских или психиатрических заболеваний (например, Тяжелая печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких [двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких]) или текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, которые делают нежелательным участие пациента в исследовании или которые могут поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Признаки основной легочной дисфункции, о чем свидетельствует сатурация кислорода <90% по данным пульсоксиметрии, интерстициальные легочные инфильтраты при КТ высокого разрешения до включения в исследование и/или симптоматические легочные (плевральные или паренхиматозные) метастазы.

Критерии исключения – Фаза 2 (Когорта B):

• Предыдущая химиотерапия, эндокринная терапия или лучевая терапия по поводу рака молочной железы. Предыдущая заболеваемость и лечение контралатерального инвазивного или неинвазивного рака молочной железы не являются критерием исключения.
• Воспалительный рак молочной железы, клинически определяемый как наличие эритемы или уплотнения, охватывающий одну треть или более молочной железы, или патологически определяемый как кожная лимфатическая инвазия.
• Предварительная эксцизионная биопсия или полная резекция первичной инвазивной опухоли (разрешена предварительная биопсия сторожевого узла)
• Предварительная ипсилатеральная лучевая терапия при инвазивном или неинвазивном раке молочной железы.
• Отдаленные метастазы являются критерием исключения. Допускается изолированное поражение ипсилатерального надключичного узла и/или прямая инвазия первичной опухоли в кожу.
• Сопутствующая терапия с любой другой непротокольной противораковой терапией.
• Использование любого агента с эстрогенными или предполагаемыми эстрогенными свойствами, включая растительные препараты, должно быть прекращено как минимум за неделю до регистрации.
• Текущая терапия заместительной гормональной терапией или любым гормональным препаратом, таким как ралоксифен, тамоксифен или другие селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (прием препаратов необходимо прекратить за одну неделю до рандомизации)
• Наличие нейропатии ≥ 2 степени (NCI-CTC AE, версия 3.0) на исходном уровне
• Любое другое злокачественное новообразование в анамнезе за последние 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе в течение 6 месяцев, нестабильная стенокардия), застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Активная неконтролируемая инфекция, требующая парентерального введения противомикробных препаратов.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности в анамнезе на анастрозол или AZD0530 (саракатиниб) или их вспомогательные вещества.
• Признаки кровоточащего диатеза или коагулопатии.
• ЭКГ покоя с измеряемым интервалом QTc >480 мс в 2 или более точках времени в течение 24 часов.
• AZD0530 (саракатиниб) является субстратом и ингибитором CYP3A4. Поскольку было показано, что одновременное введение AZD0530 с другими субстратами CYP3A4 хорошо переносится, продолжение или начало приема по медицинским показаниям препаратов, являющихся субстратами CYP3A4, разрешается по усмотрению врача. Препараты, перечисленные в Приложении X, которые, как известно, сильно индуцируют или ингибируют активность CYP3A4, должны быть прекращены до включения в исследование и не должны начинаться во время лечения по протоколу.
• Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных психиатрических или медицинских состояний (например. Тяжелая печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких [двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких]) или текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, которые делают нежелательным участие пациента в исследовании или которые могут поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Признаки основной легочной дисфункции, о чем свидетельствует сатурация кислорода <90% по данным пульсоксиметрии до включения в исследование, и/или симптоматическое легочное (плевральное или паренхиматозное) заболевание.
• Субъекты, не желающие или не способные пройти МРТ молочной железы, как того требует протокол, будут исключены из исследования.