Um ensaio farmacocinético e randomizado de tratamento neoadjuvante com Anastrozol Plus AZD0530 em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptor hormonal

Critérios de Inclusão - Fase 1 (Coorte A):

• Paciente do sexo feminino ≥ 18 anos

• A paciente deve estar na pós-menopausa, verificada por 1 dos seguintes:

  • Ooforectomia cirúrgica bilateral
  • Sem menstruação espontânea > 1 ano
  • Sem menstruação por < 1 ano com níveis de FSH e estradiol na faixa pós-menopausa. Se uma participante do estudo com menos de 60 anos relatar uma cirurgia anterior na qual os ovários foram removidos e se o relatório operatório não puder ser obtido para confirmar a salpingo-ooforectomia bilateral, a participante receberá estradiol sérico, LH e FSH coletados para confirmar o status da menopausa antes de entrada de estudo
• Mulheres na pós-menopausa com câncer de mama invasivo primário, confirmado histologicamente por agulha grossa (ou biópsia incisional), cujos tumores são positivos para estrogênio (ER) e/ou progesterona (PgR). Doença positiva para receptores de estrogênio e/ou progesterona com base em 10% ou mais coloração nuclear do componente invasivo do tumor
• Doença em estágio IV (conforme definido pelo Manual de Estadiamento AJCC, 6ª Edição, 2002); ou recidiva local, doença irressecável
• Doença mensurável ou avaliável de acordo com os critérios RECIST (ver apêndice VII)
• Doença HER2 positiva e HER2 negativa (conforme definido por IHC ou por hibridização fluorescente in situ [FISH]). HER2+ deve ter feito tratamento prévio com trastuzumabe e/ou lapatinibe.
• Status de desempenho ECOG 0-2 (ver apêndice VI)
• Os pacientes são candidatos adequados para tratamento com anastrozol (os pacientes podem ter recebido qualquer terapia endócrina ou quimioterapia anterior para o tratamento de sua doença, seja como terapia adjuvante ou como tratamento para doença avançada). Não há restrição quanto ao número de regimes anteriores na fase I da coorte A.
• O paciente está acessível e disposto a cumprir o tratamento e o acompanhamento
• O paciente está disposto a fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo

• Valores laboratoriais necessários

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ a 1,5 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ a 9,0 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥ a 100 x 10^9/L
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,0 x limite superior do normal (LSN)
  • Fosfatase alcalina e AST/ALT dentro dos parâmetros do protocolo. Ao determinar a elegibilidade, deve ser utilizado o mais anormal dos dois valores (AST ou ALT).

Critérios de Inclusão - Fase 2 (Coorte B):

• Paciente do sexo feminino ≥ 18 anos

• A paciente deve estar na pós-menopausa, verificada por 1 dos seguintes:

  • Ooforectomia cirúrgica bilateral
  • Sem menstruação espontânea ≥ 1 ano
  • Sem menstruação por < 1 ano com níveis de FSH e estradiol na faixa pós-menopausa. Se uma participante do estudo com menos de 60 anos relatar uma cirurgia anterior na qual os ovários foram removidos e se o relatório operatório não puder ser obtido para confirmar a salpingo-ooforectomia bilateral, a participante receberá estradiol sérico, LH e FSH coletados para confirmar o status da menopausa antes de entrada de estudo
• Mulheres na pós-menopausa com câncer de mama invasivo primário, confirmado histologicamente por agulha grossa (ou biópsia incisional), cujos tumores são positivos para estrogênio (ER) e/ou progesterona (PgR). Doença positiva para receptor de estrogênio e/ou progesterona com base em 10% ou mais coloração nuclear do componente invasivo do tumor. Os pacientes podem ter câncer de mama invasivo bilateral ou multifocal. O paciente pode ter CDIS concomitante em qualquer uma das mamas, mas o CDIS não será medido como parte dos desfechos do estudo.
• Tamanho do tumor ≥ 2 cm
• Tumor mensurável por exame clínico, mamografia, ressonância magnética ou ultrassom
• Doença HER2-negativa (conforme definido por hibridização fluorescente in situ [FISH] ou por IHC)
• Status de desempenho ECOG 0-1 (ver Apêndice VI)
• O paciente está acessível e disposto a cumprir o tratamento e o acompanhamento
• O paciente está disposto a fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo

• Valores laboratoriais necessários

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥ 70 x 10^9/L
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Fosfatase alcalina e AST/ALT ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)

Critérios de Exclusão - Fase 1 (Coorte A):

• Terapia concomitante com qualquer outra terapia anticâncer não protocolada

  • Qualquer agente com propriedades estrogênicas ou supostamente estrogênicas, incluindo preparações fitoterápicas, deve ser interrompido pelo menos uma semana antes do registro.
  • A administração contínua e crônica de terapia com bifosfonatos é permitida, desde que tal tratamento estivesse em andamento no momento do início do estudo.
• Terapia atual com terapia de reposição hormonal ou qualquer agente hormonal, como raloxifeno, tamoxifeno ou outros moduladores seletivos do receptor de estrogênio (os agentes devem ser interrompidos antes da randomização)
• Presença de neuropatia ≥ grau 2 (NCI-CTC versão 3.0) no início do estudo
• História de qualquer outra doença maligna nos últimos 5 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, hipertensão [PA > 150/100], história de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses, angina instável), insuficiência cardíaca congestiva grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA), ou arritmia cardíaca grave que requer medicamento
• Infecção ativa e não controlada que requer antimicrobianos parenterais
• História de reação de hipersensibilidade grave ao anastrozol ou AZD0530 ou seus excipientes
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• EKG de repouso com intervalo QTc mensurável de> 480 mseg em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas.
• Como o AZD0530 é um substrato e inibidor do CYP3A4, os pacientes que necessitam de medicação com os medicamentos listados no Apêndice XI devem ser excluídos do estudo.
• Qualquer evidência de condições médicas ou psiquiátricas sistémicas graves ou não controladas (por ex. Insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial [doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa]) ou condições respiratórias ou cardíacas atuais instáveis ​​ou não compensadas que tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou que possam comprometer o cumprimento do protocolo
• Evidência de disfunção pulmonar subjacente, conforme evidenciado por saturação de oxigênio <90% por oximetria de pulso, infiltrados pulmonares intersticiais na tomografia computadorizada de alta resolução antes da entrada no estudo e/ou metástase pulmonar sintomática (pleural ou parenquimatosa).

Critérios de Exclusão - Fase 2 (Coorte B):

• Quimioterapia, terapia endócrina ou radioterapia prévia para o câncer de mama apresentado. A incidência prévia e o tratamento de câncer de mama invasivo ou não invasivo contralateral não é um critério de exclusão.
• Câncer de mama inflamatório, clinicamente definido como a presença de eritema ou endurecimento envolvendo um terço ou mais da mama, ou patologicamente definido como invasão linfática dérmica
• Biópsia excisional prévia ou ressecção completa do tumor invasivo primário (biópsia prévia do linfonodo sentinela permitida)
• Radioterapia ipsilateral prévia para câncer de mama invasivo ou não invasivo
• Metástase à distância é um critério de exclusão - É permitido o envolvimento isolado do nódulo supraclavicular ipsilateral e/ou invasão direta do tumor primário na pele
• Terapia concomitante com qualquer outra terapia anticâncer não protocolada
• Qualquer agente com propriedades estrogênicas ou supostamente estrogênicas, incluindo preparações fitoterápicas, deve ser interrompido pelo menos uma semana antes do registro.
• Terapia atual com terapia de reposição hormonal ou qualquer agente hormonal, como raloxifeno, tamoxifeno ou outros moduladores seletivos do receptor de estrogênio (os agentes devem ser interrompidos por uma semana antes da randomização)
• Presença de neuropatia ≥ grau 2 (NCI-CTC AE versão 3.0) no início do estudo
• História de qualquer outra doença maligna nos últimos 5 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (por ex. história de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses, angina instável), insuficiência cardíaca congestiva grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca grave que requer medicação
• Infecção ativa e não controlada que requer antimicrobianos parenterais
• História de reação de hipersensibilidade grave ao anastrozol ou AZD0530 (saracatinibe) ou seus excipientes
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• EKG de repouso com intervalo QTc mensurável de> 480 mseg em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas.
• AZD0530 (saracatinib) é um substrato e inibidor do CYP3A4. Uma vez que a administração concomitante de AZD0530 com outros substratos do CYP3A4 demonstrou ser bem tolerada, a continuação ou início de medicamentos clinicamente indicados que são substratos do CYP3A4 é permitida a critério do médico. Os medicamentos listados no Apêndice X que são conhecidos por induzir ou inibir fortemente a atividade do CYP3A4 devem ser descontinuados antes do início do estudo e não devem ser iniciados durante o protocolo de tratamento.
• Qualquer evidência de condições psiquiátricas ou médicas sistêmicas graves ou não controladas (por exemplo, Insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial [doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa]) ou condições respiratórias ou cardíacas atuais instáveis ​​ou não compensadas que tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou que possam comprometer o cumprimento do protocolo
• Evidência de disfunção pulmonar subjacente, conforme evidenciado pela saturação de oxigênio <90% por oximetria de pulso antes da entrada no estudo e/ou doença pulmonar sintomática (pleural ou parenquimatosa).
• Indivíduos que não queiram ou não possam realizar ressonância magnética de mama conforme exigido pelo protocolo serão excluídos do estudo