En farmakokinetisk og randomisert studie av neoadjuvant behandling med Anastrozol Plus AZD0530 hos postmenopausale pasienter med hormonreseptorpositiv brystkreft

Inkluderingskriterier – Fase 1 (Kohort A):

• Kvinnelig pasient ≥ 18 år

• Pasienten må være postmenopausal, verifisert av 1 av følgende:

  • Bilateral kirurgisk ooforektomi
  • Ingen spontan menstruasjon > 1 år
  • Ingen menstruasjon i < 1 år med FSH- og østradiolnivåer i postmenopausalt område. Hvis et forsøksperson under 60 år rapporterer tidligere operasjon der eggstokkene ble fjernet og hvis operasjonsrapporten ikke kan innhentes for å bekrefte bilateral salpingo-ooforektomi, vil forsøkspersonen få tatt serum østradiol, LH og FSH for å bekrefte menopausal status før studieinngang
• Postmenopausale kvinner med primær invasiv brystkreft, histologisk bekreftet av kjernenål (eller snittbiopsi), hvis svulster er østrogen (ER) og/eller progesteron (PgR) positive. Østrogen- og/eller progesteronreseptorpositiv sykdom basert på 10 % eller mer nukleær farging av den invasive komponenten av svulsten
• Stage IV sykdom (som definert av AJCC Staging Manual, 6. utgave, 2002); eller lokalt residiverende, uoperabel sykdom
• Målbar eller evaluerbar sykdom i henhold til RECIST-kriterier (se vedlegg VII)
• Både HER2-positiv og HER2-negativ sykdom (som definert av IHC eller ved fluorescens in situ hybridisering [FISH]). HER2+ må ha hatt tidligere behandling med trastuzumab og/eller lapatinib.
• ECOG ytelsesstatus 0-2 (se vedlegg VI)
• Pasienter er egnede kandidater for behandling med anastrozol (pasienter kan ha hatt en hvilken som helst tidligere endokrin terapi eller tidligere kjemoterapi for behandling av sykdommen, enten som adjuvant terapi eller som behandling for avansert sykdom). Det er ingen begrensning på antall tidligere regimer i fase I-kohort A.
• Pasienten er tilgjengelig og villig til å etterkomme behandling og oppfølging
• Pasienten er villig til å gi skriftlig informert samtykke før utførelse av studierelaterte prosedyrer

• Nødvendige laboratorieverdier

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ til 1,5 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ til 9,0 g/dL
  • Blodplateantall ≥ til 100 x 10^9/L
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,0 x øvre normalgrense (ULN)
  • Alkalisk fosfatase og ASAT/ALT innenfor protokollparametere. For å avgjøre kvalifisering, bør den mer unormale av de to verdiene (AST eller ALT) brukes.

Inkluderingskriterier – fase 2 (kohort B):

• Kvinnelig pasient ≥ 18 år

• Pasienten må være postmenopausal, verifisert av 1 av følgende:

  • Bilateral kirurgisk ooforektomi
  • Ingen spontan menstruasjon ≥ 1 år
  • Ingen menstruasjon i < 1 år med FSH- og østradiolnivåer i postmenopausalt område. Hvis et forsøksperson under 60 år rapporterer tidligere operasjon der eggstokkene ble fjernet og hvis operasjonsrapporten ikke kan innhentes for å bekrefte bilateral salpingo-ooforektomi, vil forsøkspersonen få tatt serum østradiol, LH og FSH for å bekrefte menopausal status før studieinngang
• Postmenopausale kvinner med primær invasiv brystkreft, histologisk bekreftet av kjernenål (eller snittbiopsi), hvis svulster er østrogen (ER) og/eller progesteron (PgR) positive. Østrogen- og/eller progesteronreseptorpositiv sykdom basert på 10 % eller mer nukleær farging av den invasive komponenten av svulsten. Pasienter kan ha bilateral eller multifokal invasiv brystkreft. Pasienten kan ha samtidig DCIS i begge brystene, men DCIS vil ikke bli målt som en del av studiens endepunkt.
• Svulststørrelse ≥ 2 cm
• Tumor kan måles enten ved klinisk undersøkelse, mammografi, MR eller ultralyd
• HER2-negativ sykdom (som definert av fluorescens in situ hybridisering [FISH] eller av IHC)
• ECOG ytelsesstatus 0-1 (se vedlegg VI)
• Pasienten er tilgjengelig og villig til å etterkomme behandling og oppfølging
• Pasienten er villig til å gi skriftlig informert samtykke før utførelse av studierelaterte prosedyrer

• Nødvendige laboratorieverdier

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Blodplateantall ≥ 70 x 10^9/L
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Alkalisk fosfatase og ASAT/ALT ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)

Ekskluderingskriterier – Fase 1 (Kohort A):

• Samtidig behandling med annen ikke-protokollbasert anti-kreftbehandling

  • Ethvert middel med østrogene eller antatt østrogene egenskaper, inkludert urtepreparater, må stoppes minst en uke før registrering.
  • Pågående, kronisk administrering av bisfosfonatbehandling er tillatt så lenge slik behandling pågikk på tidspunktet for studiestart.
• Gjeldende behandling med hormonerstatningsterapi, eller et hvilket som helst hormonmiddel som raloksifen, tamoxifen eller andre selektive østrogenreseptormodulatorer (midler må stoppes før randomisering)
• Tilstedeværelse av nevropati ≥ grad 2 (NCI-CTC versjon 3.0) ved baseline
• Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 5 årene, med unntak av ikke-melanom hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. hypertensjon [BP > 150/100], historie med hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder, ustabil angina), New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt, eller alvorlig hjertearytmi som krever medisiner
• Aktiv, ukontrollert infeksjon som krever parenterale antimikrobielle midler
• En historie med en alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor anastrozol eller AZD0530 eller deres hjelpestoffer
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati.
• Hvile-EKG med målbart QTc-intervall på >480 msek ved 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24 timers periode.
• Siden AZD0530 er et substrat og hemmer av CYP3A4, bør pasienter som trenger medisinering med legemidler oppført i vedlegg XI ekskluderes fra studien.
• Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske medisinske eller psykiatriske tilstander (f. Alvorlig nedsatt leverfunksjon, interstitiell lungesykdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom]) eller nåværende ustabile eller ukompenserte luftveis- eller hjertetilstander som gjør det uønsket for pasienten å delta i studien eller som kan sette overholdelse av protokollen i fare
• Bevis på underliggende pulmonal dysfunksjon som vist ved oksygenmetning <90 % ved pulsoksymetri, interstitielle lungeinfiltrater på høyoppløselig CT-skanning før studiestart og/eller symptomatisk lungemetastase (pleural eller parenkym).

Ekskluderingskriterier – fase 2 (kohort B):

• Tidligere kjemoterapi, endokrin terapi eller strålebehandling for den presenterende brystkreften. Tidligere forekomst og behandling av kontralateral invasiv eller ikke-invasiv brystkreft er ikke et eksklusjonskriterium.
• Inflammatorisk brystkreft, klinisk definert som tilstedeværelsen av erytem eller indurasjon som involverer en tredjedel eller mer av brystet, eller patologisk definert som dermal lymfatisk invasjon
• Tidligere eksisjonsbiopsi eller fullstendig reseksjon av den primære invasive svulsten (tidligere sentinel node biopsi tillatt)
• Tidligere ipsilateral strålebehandling for invasiv eller ikke-invasiv brystkreft
• Fjernmetastaser er et eksklusjonskriterium - isolert ipsilateral supraklavikulær knutepåvirkning og/eller direkte invasjon av primærtumoren inn i huden er tillatt
• Samtidig behandling med annen ikke-protokollbasert anti-kreftbehandling
• Ethvert middel med østrogene eller antatt østrogene egenskaper, inkludert urtepreparater, må stoppes minst en uke før registrering
• Gjeldende behandling med hormonerstatningsterapi, eller et hvilket som helst hormonmiddel som raloksifen, tamoxifen eller andre selektive østrogenreseptormodulatorer (midler må stoppes i en uke før randomisering)
• Tilstedeværelse av nevropati ≥ grad 2 (NCI-CTC AE versjon 3.0) ved baseline
• Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 5 årene, med unntak av ikke-melanom hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f. historie med hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder, ustabil angina), New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt, eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
• Aktiv, ukontrollert infeksjon som krever parenterale antimikrobielle midler
• En historie med en alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor anastrozol eller AZD0530 (saracatinib) eller deres hjelpestoffer
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati
• Hvile-EKG med målbart QTc-intervall på >480 msek ved 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24 timers periode.
• AZD0530 (saracatinib) er et substrat og hemmer av CYP3A4. Siden samtidig administrering av AZD0530 med andre CYP3A4-substrater har vist seg å være godt tolerert, er fortsettelse eller initiering av medisinsk indiserte legemidler som er substrater for CYP3A4 tillatt etter MDs skjønn. Legemidler oppført i vedlegg X som er kjent for å sterkt indusere eller hemme CYP3A4-aktivitet, bør seponeres før studiestart og bør ikke initieres under protokollbehandling.
• Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske psykiatriske eller medisinske tilstander (f. Alvorlig nedsatt leverfunksjon, interstitiell lungesykdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom]) eller nåværende ustabile eller ukompenserte luftveis- eller hjertetilstander som gjør det uønsket for pasienten å delta i studien eller som kan sette overholdelse av protokollen i fare
• Bevis på underliggende pulmonal dysfunksjon som påvist ved oksygenmetning <90 % ved pulsoksymetri før studiestart og/eller symptomatisk lungesykdom (pleural eller parenkym).
• Forsøkspersoner som ikke vil eller kan gjennomgå bryst MR som kreves av protokollen vil bli ekskludert fra studien