En farmakokinetisk och randomiserad studie av neoadjuvant behandling med Anastrozol Plus AZD0530 hos postmenopausala patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer

Inklusionskriterier - Fas 1 (Kohort A):

• Kvinnlig patient ≥ 18 år

• Patienten måste vara postmenopausal, verifierad av 1 av följande:

  • Bilateral kirurgisk ooforektomi
  • Ingen spontan mens > 1 år
  • Ingen mens under < 1 år med FSH- och östradiolnivåer i postmenopausalt område. Om en försöksperson under 60 år rapporterar tidigare operation där äggstockarna avlägsnats och om operationsrapporten inte kan erhållas för att bekräfta bilateral salpingo-ooforektomi, kommer försökspersonen att få serumöstradiol, LH och FSH ritade för att bekräfta klimakteriets status före studieinträde
• Postmenopausala kvinnor med primär invasiv bröstcancer, histologiskt bekräftad av kärnnål (eller snittbiopsi), vars tumörer är östrogen (ER) och/eller progesteron (PgR) positiva. Östrogen- och/eller progesteronreceptorpositiv sjukdom baserad på 10 % eller mer nukleär färgning av tumörens invasiva komponent
• Steg IV sjukdom (enligt definitionen av AJCC Staging Manual, 6:e upplagan, 2002); eller lokalt återfallande, ooperbar sjukdom
• Mätbar eller utvärderbar sjukdom enligt RECIST-kriterier (se bilaga VII)
• Både HER2-positiv och HER2-negativ sjukdom (enligt definitionen av IHC eller genom fluorescens in situ hybridisering [FISH]). HER2+ måste ha haft tidigare behandling med trastuzumab och/eller lapatinib.
• ECOG prestandastatus 0-2 (se bilaga VI)
• Patienter är lämpliga kandidater för behandling med anastrozol (patienter kan ha haft någon tidigare endokrin behandling eller tidigare kemoterapi för behandling av sin sjukdom, antingen som adjuvant terapi eller som behandling för avancerad sjukdom). Det finns ingen begränsning av antalet tidigare regimer i fas I-kohort A.
• Patienten är tillgänglig och villig att följa behandling och uppföljning
• Patienten är villig att ge skriftligt informerat samtycke innan några studierelaterade procedurer utförs

• Erforderliga laboratorievärden

  • Absolut neutrofilantal ≥ till 1,5 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ till 9,0 g/dL
  • Trombocytantal ≥ till 100 x 10^9/L
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,0 x övre normalgräns (ULN)
  • Alkaliskt fosfatas och ASAT/ALT inom protokollparametrar. Vid fastställande av behörighet bör det mer onormala av de två värdena (AST eller ALT) användas.

Inklusionskriterier - Fas 2 (Kohort B):

• Kvinnlig patient ≥ 18 år

• Patienten måste vara postmenopausal, verifierad av 1 av följande:

  • Bilateral kirurgisk ooforektomi
  • Ingen spontan mens ≥ 1 år
  • Ingen mens under < 1 år med FSH- och östradiolnivåer i postmenopausalt område. Om en försöksperson under 60 år rapporterar tidigare operation där äggstockarna avlägsnats och om operationsrapporten inte kan erhållas för att bekräfta bilateral salpingo-ooforektomi, kommer försökspersonen att få serumöstradiol, LH och FSH ritade för att bekräfta klimakteriets status före studieinträde
• Postmenopausala kvinnor med primär invasiv bröstcancer, histologiskt bekräftad av kärnnål (eller snittbiopsi), vars tumörer är östrogen (ER) och/eller progesteron (PgR) positiva. Östrogen- och/eller progesteronreceptorpositiv sjukdom baserad på 10 % eller mer nukleär färgning av tumörens invasiva komponent. Patienter kan ha bilateral eller multifokal invasiv bröstcancer. Patienten kan ha samtidig DCIS i båda brösten men DCIS kommer inte att mätas som en del av studiens effektmått.
• Tumörstorlek ≥ 2 cm
• Tumör mätbar antingen genom klinisk undersökning, mammografi, MRT eller ultraljud
• HER2-negativ sjukdom (enligt definitionen av fluorescens in situ hybridisering [FISH] eller av IHC)
• ECOG prestandastatus 0-1 (se bilaga VI)
• Patienten är tillgänglig och villig att följa behandling och uppföljning
• Patienten är villig att ge skriftligt informerat samtycke innan några studierelaterade procedurer utförs

• Erforderliga laboratorievärden

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Trombocytantal ≥ 70 x 10^9/L
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Alkaliskt fosfatas och ASAT/ALT ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)

Uteslutningskriterier - Fas 1 (Kohort A):

• Samtidig terapi med någon annan anti-cancerterapi utan protokoll

  • Alla medel med östrogena eller förmodade östrogena egenskaper, inklusive växtbaserade preparat, måste stoppas minst en vecka före registrering.
  • Pågående, kronisk administrering av bisfosfonatterapi är tillåten så länge som sådan behandling pågick vid tidpunkten för studiestart.
• Nuvarande terapi med hormonersättningsterapi eller något hormonellt medel som raloxifen, tamoxifen eller andra selektiva östrogenreceptormodulatorer (medlen måste stoppas före randomisering)
• Förekomst av neuropati ≥ grad 2 (NCI-CTC version 3.0) vid baslinjen
• Historik av någon annan malignitet under de senaste 5 åren, med undantag för icke-melanom hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen
• Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom (t.ex. hypertoni [BP > 150/100], historia av hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader, instabil angina), New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt, eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicin
• Aktiv, okontrollerad infektion som kräver parenterala antimikrobiella medel
• En historia av en allvarlig överkänslighetsreaktion mot anastrozol eller AZD0530 eller deras hjälpämnen
• Bevis på blödande diates eller koagulopati.
• Vilo-EKG med mätbart QTc-intervall på >480 msek vid 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod.
• Eftersom AZD0530 är ett substrat och en hämmare av CYP3A4, bör patienter som behöver medicinering med läkemedel som anges i bilaga XI uteslutas från studien.
• Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska medicinska eller psykiatriska tillstånd (t.ex. Svårt nedsatt leverfunktion, interstitiell lungsjukdom [bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom]) eller nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd som gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som kan äventyra efterlevnaden av protokollet
• Bevis på underliggande lungdysfunktion som bevisas av syremättnad <90 % genom pulsoximetri, interstitiell lunginfiltrat vid högupplöst CT-skanning före studiestart och/eller symptomatisk lungmetastas (pleural eller parenkym).

Uteslutningskriterier - Fas 2 (Kohort B):

• Tidigare kemoterapi, endokrin terapi eller strålbehandling för den presenterande bröstcancern. Tidigare incidens och behandling av kontralateral invasiv eller icke-invasiv bröstcancer är inte ett uteslutningskriterium.
• Inflammatorisk bröstcancer, kliniskt definierad som närvaron av erytem eller induration som involverar en tredjedel eller mer av bröstet, eller patologiskt definierad som dermal lymfatisk invasion
• Tidigare excisionsbiopsi eller fullständig resektion av den primära invasiva tumören (tidigare sentinel node biopsi tillåten)
• Tidigare ipsilateral strålbehandling för invasiv eller icke-invasiv bröstcancer
• Fjärrmetastaser är ett uteslutningskriterium - Isolerad ipsilateral supraclavicular node involvering och/eller direkt invasion av den primära tumören i huden är tillåten
• Samtidig terapi med någon annan anti-cancerterapi utan protokoll
• Alla medel med östrogena eller förmodade östrogena egenskaper, inklusive växtbaserade preparat, måste stoppas minst en vecka före registrering
• Aktuell behandling med hormonersättningsterapi eller något hormonellt medel som raloxifen, tamoxifen eller andra selektiva östrogenreceptormodulatorer (medlen måste stoppas i en vecka före randomisering)
• Förekomst av neuropati ≥ grad 2 (NCI-CTC AE version 3.0) vid baslinjen
• Historik av någon annan malignitet under de senaste 5 åren, med undantag för icke-melanom hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t. historia av hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader, instabil angina), New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt, eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering
• Aktiv, okontrollerad infektion som kräver parenterala antimikrobiella medel
• En historia av en allvarlig överkänslighetsreaktion mot anastrozol eller AZD0530 (saracatinib) eller deras hjälpämnen
• Bevis på blödande diates eller koagulopati
• Vilo-EKG med mätbart QTc-intervall på >480 msek vid 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod.
• AZD0530 (saracatinib) är ett substrat och hämmare av CYP3A4. Eftersom samtidig administrering av AZD0530 med andra CYP3A4-substrat har visat sig tolereras väl, tillåts fortsättning eller initiering av medicinskt indikerade läkemedel som är substrat för CYP3A4 efter läkarens bedömning. Läkemedel listade i Appendix X som är kända för att starkt inducera eller hämma CYP3A4-aktivitet ska avbrytas innan studiestart och ska inte påbörjas under protokollbehandling.
• Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska psykiatriska eller medicinska tillstånd (t.ex. Svårt nedsatt leverfunktion, interstitiell lungsjukdom [bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom]) eller nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd som gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som kan äventyra efterlevnaden av protokollet
• Bevis på underliggande lungdysfunktion som bevisas av syremättnad <90 % genom pulsoximetri före studiestart och/eller symtomatisk lungsjukdom (pleural eller parenkym).
• Försökspersoner som inte vill eller kan genomgå bröst-MR enligt protokollet kommer att uteslutas från studien