Farmakokineettinen ja satunnaistettu tutkimus neoadjuvanttihoidosta Anastrozole Plus AZD0530:lla postmenopausaalisilla potilailla, joilla on hormonireseptoripositiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit – vaihe 1 (kohortti A):

• Naispotilas ≥ 18 vuotta

• Potilaan on oltava postmenopausaalinen, mikä on vahvistettu yhdellä seuraavista:

  • Kahdenvälinen kirurginen ooforektomia
  • Ei spontaaneja kuukautisia > 1 vuosi
  • Ei kuukautisia alle 1 vuoden FSH- ja estradiolitasoilla postmenopausaalisilla alueilla. Jos alle 60-vuotias tutkimushenkilö ilmoittaa aiemmasta leikkauksesta, jossa munasarjat on poistettu, ja jos leikkausraporttia ei voida saada kahdenvälisen salpingooforektomian vahvistamiseksi, koehenkilöltä otetaan seerumin estradioli-, LH- ja FSH-arvot vaihdevuosien tilan vahvistamiseksi ennen leikkausta. opiskelupaikka
• Postmenopausaalisilla naisilla, joilla on primaarinen invasiivinen rintasyöpä, joka on histologisesti vahvistettu ydinneulalla (tai leikkausbiopsialla), joiden kasvaimet ovat estrogeeni- (ER) ja/tai progesteroni (PgR) -positiivisia. Estrogeeni- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen sairaus, joka perustuu kasvaimen invasiivisen komponentin tuman värjäytymiseen 10 % tai enemmän
• IV-vaiheen tauti (määritelty AJCC:n vaiheiden käsikirjassa, 6. painos, 2002); tai paikallisesti uusiutunut sairaus, jota ei voida leikata
• Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RECIST-kriteerien mukaan (katso liite VII)
• Sekä HER2-positiivinen että HER2-negatiivinen sairaus (määritelty IHC:llä tai fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla [FISH]). HER2+:n on täytynyt olla aiemmin hoidettu trastutsumabilla ja/tai lapatinibillä.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-2 (katso liite VI)
• Potilaat ovat sopivia ehdokkaita anastrotsolihoitoon (potilaat ovat saaneet olla aiemmin saaneet endokriinistä hoitoa tai kemoterapiaa sairautensa hoitamiseksi joko adjuvanttihoitona tai edenneen taudin hoitona). Aiempien hoito-ohjelmien lukumäärää ei ole rajoitettu vaiheen I kohortissa A.
• Potilas on tavoitettavissa ja valmis noudattamaan hoitoa ja seurantaa
• Potilas on valmis antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista

• Vaaditut laboratorioarvot

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Hemoglobiini ≥ - 9,0 g/dl
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 10^9/l
  • Kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,0 x normaalin yläraja (ULN)
  • Alkalinen fosfataasi ja AST/ALT protokollaparametreissa. Kelpoisuutta määritettäessä tulee käyttää epänormaalimpaa kahdesta arvosta (AST tai ALT).

Sisällyttämiskriteerit – vaihe 2 (kohortti B):

• Naispotilas ≥ 18 vuotta

• Potilaan on oltava postmenopausaalinen, mikä on vahvistettu yhdellä seuraavista:

  • Kahdenvälinen kirurginen ooforektomia
  • Ei spontaaneja kuukautisia ≥ 1 vuosi
  • Ei kuukautisia alle 1 vuoden FSH- ja estradiolitasoilla postmenopausaalisilla alueilla. Jos alle 60-vuotias tutkimushenkilö ilmoittaa aiemmasta leikkauksesta, jossa munasarjat on poistettu, ja jos leikkausraporttia ei voida saada kahdenvälisen salpingooforektomian vahvistamiseksi, koehenkilöltä otetaan seerumin estradioli-, LH- ja FSH-arvot vaihdevuosien tilan vahvistamiseksi ennen leikkausta. opiskelupaikka
• Postmenopausaalisilla naisilla, joilla on primaarinen invasiivinen rintasyöpä, joka on histologisesti vahvistettu ydinneulalla (tai leikkausbiopsialla), joiden kasvaimet ovat estrogeeni- (ER) ja/tai progesteroni (PgR) -positiivisia. Estrogeeni- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen sairaus, joka perustuu kasvaimen invasiivisen komponentin tuman värjäytymiseen 10 % tai enemmän. Potilailla voi olla kahdenvälisiä tai multifokaalisia invasiivisia rintasyöpää. Potilaalla voi olla samanaikainen DCIS kummassakin rinnassa, mutta DCIS:ää ei mitata osana tutkimuksen päätepisteitä.
• Kasvaimen koko ≥ 2 cm
• Kasvain mitattavissa joko kliinisellä tutkimuksella, mammografialla, MRI:llä tai ultraäänellä
• HER2-negatiivinen sairaus (määritelty in situ fluoresenssihybridisaatiolla [FISH] tai IHC:llä)
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1 (katso liite VI)
• Potilas on tavoitettavissa ja valmis noudattamaan hoitoa ja seurantaa
• Potilas on valmis antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista

• Vaaditut laboratorioarvot

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Verihiutalemäärä ≥ 70 x 10^9/l
  • Kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Alkalinen fosfataasi ja AST/ALT ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)

Poissulkemiskriteerit – vaihe 1 (kohortti A):

• Samanaikainen hoito minkä tahansa muun ei-protokollallisen syövän vastaisen hoidon kanssa

  • Kaikki aineet, joilla on estrogeenisiä tai oletettavasti estrogeenisiä ominaisuuksia, mukaan lukien kasviperäiset valmisteet, on lopetettava vähintään viikkoa ennen rekisteröintiä.
  • Jatkuva, krooninen bisfosfonaattihoidon antaminen on sallittua niin kauan kuin tällainen hoito oli käynnissä tutkimukseen saapumisajankohtana.
• Nykyinen hoito hormonikorvaushoidolla tai millä tahansa hormonaalisella aineella, kuten raloksifeenilla, tamoksifeenilla tai muilla selektiivisillä estrogeenireseptorin modulaattoreilla (aineet on lopetettava ennen satunnaistamista)
• Neuropatia ≥ asteen 2 (NCI-CTC versio 3.0) lähtötilanteessa
• Mitä tahansa muuta pahanlaatuista kasvainta viimeisten 5 vuoden aikana, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ
• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. verenpainetauti [BP > 150/100], sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä, epästabiili angina), New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai sitä suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitys
• Aktiivinen, hallitsematon infektio, joka vaatii parenteraalisia mikrobilääkkeitä
• Aiemmin vakava yliherkkyysreaktio anastrotsolille tai AZD0530:lle tai niiden apuaineille
• Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta.
• Lepo-EKG mitattavissa olevalla QTc-välillä > 480 ms 2 tai useamman ajankohdan aikana 24 tunnin aikana.
• Koska AZD0530 on CYP3A4:n substraatti ja estäjä, potilaat, jotka tarvitsevat lääkitystä liitteessä XI luetelluilla lääkkeillä, tulee sulkea pois tutkimuksesta.
• Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä lääketieteellisistä tai psykiatrisista tiloista (esim. Vaikea maksan vajaatoiminta, interstitiaalinen keuhkosairaus [kaksipuolinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus]) tai nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydämen sairaudet, jotka tekevät potilaan osallistumisen tutkimukseen epätoivottavaksi tai jotka voivat vaarantaa protokollan noudattamisen
• Todisteet taustalla olevasta keuhkojen toimintahäiriöstä, joka on todistettu happisaturaatiolla <90 % pulssioksimetrialla, interstitiaalisilla keuhkojen infiltraatioilla korkearesoluutioisessa TT-skannauksessa ennen tutkimukseen tuloa ja/tai oireenmukainen keuhkojen (keuhkopussin tai parenkymaalisen) etäpesäke.

Poissulkemiskriteerit – vaihe 2 (kohortti B):

• Aiempi kemoterapia, endokriininen hoito tai sädehoito esiintyvän rintasyövän vuoksi. Kontralateraalisen invasiivisen tai ei-invasiivisen rintasyövän aiempi ilmaantuvuus ja hoito ei ole poissulkemiskriteeri.
• Tulehduksellinen rintasyöpä, joka kliinisesti määritellään eryteeman tai kovettuman esiintymiseksi, joka kattaa vähintään kolmanneksen rinnasta, tai patologisesti ihon lymfaattisen invaasioksi
• Aiempi leikkausbiopsia tai primaarisen invasiivisen kasvaimen täydellinen resektio (aiempi vartiosolmukkeen biopsia sallittu)
• Aiempi ipsilateraalinen sädehoito invasiiviseen tai ei-invasiiviseen rintasyöpään
• Kaukainen etäpesäke on poissulkemiskriteeri - Eristetty ipsilateraalinen supraklavikulaarinen solmukohta ja/tai primaarisen kasvaimen suora tunkeutuminen ihoon on sallittu
• Samanaikainen hoito minkä tahansa muun ei-protokollallisen syövän vastaisen hoidon kanssa
• Kaikki aineet, joilla on estrogeenisiä tai oletettavasti estrogeenisiä ominaisuuksia, mukaan lukien kasviperäiset valmisteet, on lopetettava vähintään viikkoa ennen rekisteröintiä
• Nykyinen hoito hormonikorvaushoidolla tai millä tahansa hormonaalisella aineella, kuten raloksifeenilla, tamoksifeenilla tai muilla selektiivisillä estrogeenireseptorin modulaattoreilla (lääkkeiden käyttö on keskeytettävä viikoksi ennen satunnaistamista)
• Neuropatia ≥ asteen 2 (NCI-CTC AE versio 3.0) lähtötilanteessa
• Mitä tahansa muuta pahanlaatuista kasvainta viimeisten 5 vuoden aikana, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ
• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä, epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä
• Aktiivinen, hallitsematon infektio, joka vaatii parenteraalisia mikrobilääkkeitä
• Aiemmin vakava yliherkkyysreaktio anastrotsolille tai AZD0530:lle (sarakatinibi) tai niiden apuaineille
• Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta
• Lepo-EKG mitattavissa olevalla QTc-välillä > 480 ms 2 tai useamman ajankohdan aikana 24 tunnin aikana.
• AZD0530 (sarakatinibi) on CYP3A4:n substraatti ja estäjä. Koska AZD0530:n samanaikainen antaminen muiden CYP3A4-substraattien kanssa on osoitettu olevan hyvin siedetty, lääketieteellisesti indikoitujen lääkkeiden, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja, jatkaminen tai aloittaminen on sallittua MD:n harkinnan mukaan. Liitteessä X lueteltujen lääkkeiden, joiden tiedetään indusoivan tai estävän voimakkaasti CYP3A4-aktiivisuutta, käyttö tulee lopettaa ennen tutkimukseen tuloa, eikä niiden käyttöä tule aloittaa protokollahoidon aikana.
• Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä psykiatrisista tai lääketieteellisistä tiloista (esim. Vaikea maksan vajaatoiminta, interstitiaalinen keuhkosairaus [kaksipuolinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus]) tai nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydämen sairaudet, jotka tekevät potilaan osallistumisen tutkimukseen epätoivottavaksi tai jotka voivat vaarantaa protokollan noudattamisen
• Näyttö taustalla olevasta keuhkojen vajaatoiminnasta, joka on todistettu happisaturaatiolla <90 % pulssioksimetrialla ennen tutkimukseen tuloa ja/tai oireista keuhkosairautta (keuhkopussin tai parenkymaalista).
• Koehenkilöt, jotka eivät halua tai eivät voi tehdä rintojen MRI:tä protokollan edellyttämällä tavalla, suljetaan pois tutkimuksesta