未治療の濾胞性リンパ腫に対するベンダムスチンとリツキシマブに続いて 90-イットリウム (Y) イブリツモマブ チウキセタン (Fol-BRITe)

研究の目的

第一目的

- ベンダムスチンとリツキシマブ (B-R) のレジメンに対する完全奏効 (CR) 率と全奏効 (OR) 率 [CR + 部分奏効 (PR) 率]、その後の 90-イットリウム (Y ) 未治療の濾胞性リンパ腫患者におけるイブリツモマブ チウキセタン。

副次的な目的

• 未治療の濾胞性リンパ腫患者におけるベンダムスチンとリツキシマブに続く90-イットリウム(Y)イブリツモマブ・チウキセタンの安全性プロファイルを特徴付ける
• B-R 後の CR および OR 率を決定するには
• 90-イットリウム(Y) イブリツモマブ チウキセタン投与後の CR および OR 率、特に PR から CR への変換を決定する
• 無増悪生存期間 (PFS) を決定するには
• 次の治療までの時間を決定する

探索目的

• 血液および骨髄検査からの BCL2 の定性的ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によって決定される B-R 後の分子応答を決定する (B-R 後に必要)
• 90-イットリウム(Y) イブリツモマブ チウキセタン放射免疫療法後の分子反応を血液および骨髄検査から判断する (RIT 後に必要)

バックグラウンド

濾胞性リンパ腫

非ホジキンリンパ腫 (NHL) は、組織学的外観、攻撃性、および治療への反応が異なるリンパ球の悪性腫瘍のグループを含みます。

アメリカ癌協会によると、NHL は 6 番目に多い癌であり、毎年 50,000 人以上が新たに発症しています。 濾胞性リンパ腫 (FL) は、新たに診断された NHL の約 20% を占める 2 番目に一般的な NHL のタイプです。 FL は無痛性ですが、不治のリンパ腫と考えられています。 治療の目標は、症候性の進行期疾患を治療して、最小限の毒性で最大の反応を誘導することです。 進行期濾胞性リンパ腫 (FL) の最適な治療法はまだ決定されていません。 併用化学療法は、この疾患の標準的な最前線の治療オプションであり、アルキル化剤シクロホスファミドは、これらの併用における一般的なバックボーンとなっています。 米国におけるFLの最も一般的な治療法は、リツキシマブとシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（R-CVP）およびシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（R-CHOP）などの化学療法の併用です。 NCCN ガイドラインには、フルダラビンベースのレジメンと放射免疫療法も含まれています。

化学療法に免疫療法（リツキシマブ）を追加することで、全奏効率と完全奏効率が改善されました.1-6 さらに、全生存期間が改善される可能性があることを示唆する証拠があります。

放射免疫療法 (RIT) は、無痛性リンパ腫および形質転換リンパ腫の救援療法としても有効です 7-9。 一次治療では、化学療法後の RIT により CR 率と PFS が増加する可能性があります.10-12

地固め療法でベンダムスチンとリツキシマブを併用する根拠

前述のように、ベンダムスチンとリツキシマブの組み合わせ（B-R）は、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む無痛性リンパ腫の第一選択治療として、R-CHOP よりも劣っていないように見えます。心毒性が少ない可能性があるため、FL.17 の第一選択治療として合理的な選択肢となります 化学療法後に放射免疫療法を行うと、部分奏効を完全奏効に変えることができ、PFS を延長することができます。 濾胞性リンパ腫イブリツモマブ・チウキセタン（FIT）による進行性濾胞性リンパ腫の最初の寛解後の強化イットリウム-90-イブリツモマブ・チウキセタンと追加療法なしの試験では、RIT 群で PFS の延長（36 か月対 13 か月）が示された.12 一次治療後のPRまたはCRに関係なく、PFSは延長されました。 一次治療には、CVP、CHOP、フルダラビンベース、およびクロラムブシルが含まれ、少数の患者がリツキシマブを投与されました。 また、結果は、RIT が 77% の患者を PR から CR/未確認 CR (CRu) に変換したことも示しました。

最近報告された第 II 相試験では、CHOP-R の短縮コースとそれに続く RIT が濾胞性リンパ腫患者に有望であることが示された.11 この試験に参加した 60 人の患者のうち、55 人の患者がすべてのプロトコル療法を完了しました。 追跡期間の中央値は 19.7 か月 (範囲、0.26 ～ 35.9 か月) でした。 月）。 Intent-to-treat 解析では、CHOP-R 後の完全奏効 (CR) 率は、CT および PET 画像によって評価され、それぞれ 40% および 46% でした。 RIT 後、CT および PET 画像で評価した CR 率は、それぞれ 82% および 89% に改善しました。

この現在の研究では、ベンダムスチンとリツキシマブ（B-R）を使用した未治療のFLの第一選択レジメンを提案します（28日間[+2日]の1日目と2日目にベンダムスチン90mg / m2、1日目にリツキシマブ375mg / m2）サイクル) x 4 サイクルの後に RIT。 Zevalin (以前の Biogen Idec/Cell Therapeutics、現在の Spectrum)。

この治療法の利点は、B-R の方が、脱毛症や感染性合併症が大幅に少ないなど、副作用プロファイルが優れていることです。 現在、ベンダムスチンは、濾胞性リンパ腫の第一選択療法として FDA の承認を受けていません。 90-イットリウム(Y) イブリツモマブ チウキセタン (Zevalin) 放射免疫療法は、一次化学療法で部分奏効または完全奏効を達成した未治療の濾胞性非ホジキンリンパ腫 (NHL) 患者に対して FDA に承認されています。 RIT による統合が PFS の延長につながることを示す証拠があります。 この特定の組み合わせは FL の第一選択治療に利用されていないため、現在の研究で調査する必要があります。

この試験は、濾胞性リンパ腫の一次治療の標準治療を確立するために開始されます。 ベンダムスチンとリツキシマブに続いて RIT を併用すると、比較的毒性が低く、濾胞性リンパ腫で見られる最も高い CR 率に寄与すると仮定しています。 この試験の結果に基づいて、濾胞性リンパ腫のより大規模な試験を共同グループ設定で開始することを目指します。 CALGB。

相関研究の背景

BCL2 遺伝子 Jh 再構成は、FL t(14;18) の一般的な異常です。 これは、さまざまな PCR 技術によって評価できます。

患者は、ベースライン時および治療後に、骨髄におけるこの分子異常について評価することができます。 例えば、濾胞性リンパ腫に対するトシツモマブ/ヨード I-131 トシツモマブ (Bexxar) を用いた化学療法とその後の放射免疫療法に関する同様の Southwest Oncology Group の研究では、CHOP の第 6 サイクルの 4 週間後の研究登録時に、患者に連続骨髄穿刺を受けるよう求めた。 (トシツモマブ/ヨウ素 I-131 トシツモマブの直前)、および PCR 検査のためのトシツモマブ/ヨウ素 I-131 トシツモマブの後.20 単核細胞画分は Ficoll-Hypaque 沈降法により骨髄吸引物から分離され、BCL2 遺伝子のメジャー ブレークポイント領域とマイナー クラスター領域を検出するための二重ネステッド PCR アッセイを使用した後続のバッチ分析のために凍結保存されました。 サンプルは、最初に PCR 産物のエチジウム ブロマイド ゲル電気泳動を使用してフラグメント サイズによって分析され、次にサザン ブロッティングによって BCL2 転座の同一性を確認するためにニトロセルロース膜に移されました。 サンプルの妥当性は、陽性対照のハウスキーピング遺伝子としてベータ グロビンを使用して実証されました。 患者は、研究登録時の骨髄サンプルに検出可能な t(14;18) 転座が含まれていた場合、プロトコル治療後に検出できなくなった場合、分子的寛解を達成したと見なされました。